长链游离脂肪酸(long-chain free fatty acids, LCFFA)可以作为配体分子结合于相应受体，激活胞内信号转导通路，在代谢调节等方面起着重要作用。LCFFA受体分为核受体和细胞膜受体两大类。LCFFA可进入细胞，结合于过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptors, PPARs),激活此类核受体调节基因表达，产生生物学效应。LCFFA也可在胞外结合于细胞膜受体，激活胞内第二信使信号通路发挥调节作用。目前已知GPR40和GPR120是LCFFA的细胞膜受体。LCFFA核受体和膜受体均参与调节糖与脂代谢，并在机体发育分化和免疫功能等方面具有重要作用，与胰岛素抵抗、糖耐量异常、高脂血症、高血压、动脉硬化症、肥胖和2型糖尿病等的发生发展关系密切。以LCFFA受体为靶点的药物一直是临床药物开发的热点，目前部分药物已应用于临床，许多候选药物仍处于临床前研究和临床试验等阶段。本文对以LCFFA受体为靶点的药物研发进展进行总结，为进一步的药物开发和临床应用提供参考。

1、LCFFA受体

1.1 PPARs

PPARs分为PPAR-α,PPAR-β/δ,PPAR-γ这3个亚型，三者均可被LCFFA激活，不过其效应表现出较大差异。PPAR-α主要分布于肝脏、棕色脂肪组织、骨骼肌、心脏和血管等[1],调节脂肪酸、葡萄糖和脂蛋白的代谢。PPAR-α是一个机体缺乏能量摄入的感受分子，在人体摄入能量不足时，脂肪组织经脂解释放的LCFFA激活肝脏等组织的PPAR-α,上调脂肪酸转运和氧化相关蛋白水平，增加脂肪酸氧化供能。当机体能量摄入增多时，胰岛素作用增强，PPAR-α作用减弱，脂肪沉积于肝脏等组织，导致非酒精性脂肪肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)[2]。PPAR-α激动剂是治疗脂质代谢异常等疾病的重要药物[3]。

PPAR-β/δ分布较为广泛，主要在骨骼肌、皮肤、脂肪组织和肝脏等表达相对较高[4]。PPAR-β/δ激动剂不仅能够减轻肥胖、调节血脂紊乱、改善胰岛素抵抗[5],而且具有强大的抗炎活性[6,7]。PPAR-β/δ激活还可以增加运动刺激的肌肉中氧化肌纤维的数量，从而增强运动性能[8]。另外，PPAR-β/δ在骨生成、皮肤和脑发育、肥大细胞免疫、创伤愈合、肿瘤发生等方面均有一定作用[4]。PPAR-β/δ激动剂在治疗脂质和葡萄糖代谢异常疾病如糖尿病以及炎性疾病等方面潜力巨大。

PPAR-γ主要表达于脂肪等组织，是促进脂肪细胞分化的重要调节因子[9]。PPAR-γ激活可增强脂肪细胞摄取脂肪酸，促进三酰甘油合成，PPAR-γ激活还可显著改善机体的胰岛素敏感性。PPAR-γ在调控脂肪细胞分化、调节糖脂代谢平衡、增强胰岛素敏感性、抗动脉粥样硬化、抑制炎症反应和抗肿瘤等方面发挥重要作用[10],PPAR-γ激动剂在胰岛素抵抗、肥胖、高脂血症、高血压和炎性疾病的治疗中具有良好的应用前景[10]。

1.2 GPR40/GPR120

G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor, GPCR)是细胞膜受体超家族，已有研究表明其中的GPR40和GPR120是LCFFA受体，被LCFFA激活后进而通过细胞内第二信使信号转导途径产生效应[11,12,13]。GPR40高表达于胰腺的胰岛细胞、胃肠内分泌细胞和中枢神经细胞。GPR40激活以葡萄糖依赖方式促进胰岛β细胞的胰岛素分泌。GPR40还可刺激胰岛α细胞胰高血糖素的分泌、抑制破骨细胞活性、影响痛觉感受等[14]。GPR40是2型糖尿病、癫痫、疼痛、认知功能障碍和NAFLD等疾病的潜在治疗靶点。

GPR120主要表达于脂肪细胞、胃肠内分泌细胞、巨噬细胞等[15],激活后影响胃肠道激素分泌，增加机体胰岛素敏感性，调控机体代谢。GPR120是肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病、糖耐量减低和脂肪肝等疾病的治疗靶点[16]。

2、LCFFA受体相关靶点药物

LCFFA受体广泛参与生理调控，其激动剂和拮抗剂是药物研发的重点。一些化合物可特异性激活其中一种受体，有些化合物则可激活2种或者多种受体，这些激活方式的不同丰富了以LCFFA受体为靶点的药物研发，为临床多种疾病的治疗带来了希望和选择。

2.1选择性配体药物

2.1.1 PPAR-α

贝特类药物是目前临床使用的一类降脂药，能明显降低血浆极低密度脂蛋白(very low density lipoprotein, VLDL)从而降低三酰甘油，且伴有低密度脂蛋白(low density lipoprotein, LDL)水平的中度降低[17]。贝特类药物是PPAR-α的特异性激动剂，大部分使用贝特类药物的患者无明显不良反应出现，只有少数患者出现不同程度的消化道不适、转氨酶和肌酐水平升高、血尿、下肢水肿等[18,19]。因此在应用贝特类药物治疗时应对患者的肝肾功能进行评估。

已获美国FDA批准的贝特类药物有非诺贝特(fenofibrate)和吉非罗齐(gemfibrozil)等。PPAR-α相关药物的研发在不断进行中，一种新型贝特类药物培马贝特(pemafibrate)于2017年在日本获批用于临床，其降血脂效果和患者耐受性显著优于其他贝特类药物，临床应用疗效良好。另外多个PPAR-α激动剂分别由不同的研发公司申请专利，9-hydroxy-10(E),12(E)-octadecadienoic acid(Marukome公司)、3-hydroxy-2,2-dimethylbutyrate(美国拉什大学)、DY121(美国希望之城国家医疗中心)等PPAR-α激动剂目前处于不同的研发阶段，分别针对高血脂、NAFLD和非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)等疾病的治疗[20]。

2.1.2 PPAR-β(δ)

GW501516(cardarine)和seladelpar(MBX-8025)是PPAR-β(δ)特异性激动剂。GW501516可以通过调节脂肪酸氧化改善组织和肌肉生长，治疗肥胖、心血管等疾病，甚至还可以使受试者有更高水平的耐力。不过，GW501516可能会导致肝损伤，长期使用有致癌风险，因此美国FDA尚未批准该药物用于临床，体育竞赛机构也把GW501516列为检测的违禁药品[21]。seladelpar是可口服的PPAR-β(δ)激动剂，一项以安慰剂作为对照的Ⅲ期双盲临床试验表明，seladelpar具有抗胆汁淤积、抗炎和止痒的作用，起效迅速，疗效显著，患者耐受性良好。不过一些患者在服用该药物后会出现肝脏损伤，Cymabay公司已经停止了其治疗NASH和原发性硬化性胆管炎的研究。其他PPAR-β(δ)激动剂也在研发之中，已知vTv公司正在开发新型PPAR-β(δ)激动剂用于肌萎缩的治疗，托莱多大学开发PPAR-β(δ)激动剂用于骨质疏松、骨关节炎等骨代谢异常疾病的治疗[20]。目前，PPAR-β(δ)特异性激动剂均处于研发阶段，尚未应用于临床。

2.1.3 PPAR-γ

噻唑烷二酮类药物(thiazolidinediones, TZD)可增强靶组织对胰岛素的敏感性而控制血糖水平，起到治疗2型糖尿病的效果，这主要是通过激活PPAR-γ起效的。其中曲格列酮于1997年成为首个批准上市的TZD用于治疗2型糖尿病。不过，曲格列酮因出现肝损伤和急性肝功能衰竭致死等病例于2000年撤市。罗格列酮和吡格列酮于1999年批准用于2型糖尿病的临床治疗，随后有研究认为罗格列酮可以增加心肌梗死、心衰等心血管疾病的死亡风险，使其被限制使用。不过2013年美国FDA重新评估后认为罗格列酮不会增加心血管疾病风险，从而解除了其使用限制。吡格列酮也因可能增加膀胱癌的发生而受到质疑，不过一项对近20万人的研究分析表明，吡格列酮不增加膀胱癌风险[22]。

其他PPAR-γ激动剂也在研发中。AMG-131可增加胰岛素敏感性，降低血糖水平，获得治疗糖尿病的良好效果，目前处于Ⅱ期临床试验中[23]。另外，PPAR-γ激动剂也可用于炎性疾病的治疗，例如AS002用于溃疡性结肠炎治疗的研究目前处于临床前研究阶段[24]。Theriac生物医药公司研发苯甲酸盐(benzoate)和乙酸苯酯(phenylacetate)作为PPAR-γ激动剂，用于骨关节炎和系统性红斑狼疮的治疗[25]。

2.1.4 GPR40

TAK-875是武田公司研发的GPR40激动剂，因具有降血糖而不引起低血糖风险的优势而迅速进入研发过程，用于治疗2型糖尿病[26]。然而TAK-875由于引起肝毒性而在2013年终止于Ⅲ期临床试验阶段[27]。另外2个GPR40激动剂LY2881835和AMG837降糖效果良好，曾分别进入Ⅰ期和Ⅱ期临床试验，但最终因许多受试者出现严重不良反应而停止研发[28]。

另一方面，GPR40拮抗剂也是一个研发的方向。DC260126是GPR40拮抗剂，研究表明，DC260126可以剂量依赖性地抑制亚油酸、油酸、棕榈油酸和月桂酸激活GPR40所致Ca2+升高，对棕榈酸酯诱导的内质网应激和凋亡有保护作用，该药目前处于临床前研究阶段。

GPR40由于治疗2型糖尿病的潜力获得了较高的关注度，虽然一些候选分子研发失败，但是目前许多公司仍持续致力于开发GPR40靶点药物用于2型糖尿病的治疗。GPR40激动剂P11187和LY2922470已进入Ⅰ期临床研究阶段[12]。目前来看，GPR40靶点药物的研发还需要经历艰辛历程，不过其研发前景良好，有望成为治疗2型糖尿病的新型药物。

2.1.5 GPR120

TUG-891是南丹麦大学和格拉斯哥大学合作开发的一种有效、选择性的GPR120激动剂，可刺激胰高血糖素样肽-1(glucagon like peptide-1,GLP-1)释放，增强葡萄糖摄取和抑制促炎细胞因子分泌，有望成为2型糖尿病和肥胖症的治疗药物[29]。不过，TUG-891对于GPR120的选择性存在明显的种属差异，因此动物实验的结果未必能很好地反映人体内效果[29]。GPR120激动剂种类较多，除了TUG-891,还包括AZ13581837,CpdA,Metabolex-36,GW-9508,GSK137647等，但是GPR120激动剂仍然处于临床前研究阶段，尚未进入临床试验。许多基础研究已经表明GPR120在机体代谢中具有一定作用，不过GPR120靶点药物研发相对滞后，这可能是由于对该受体的生物学作用和具体作用机制仍缺乏全面深刻的理解。因此，今后仍有待加强GPR120生物学作用的研究。

2.2双配体或全配体药物

2.2.1 PPAR-α/PPAR-β(δ)

elafibranor是一种PPARα/β(δ)双靶点激动剂，一项随机双盲安慰剂对照的Ⅱ期临床研究数据显示，与安慰剂相比，elafibranor显著降低了原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis, PBC)患者碱性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)水平[30]。2019年法国Genfit公司宣布美国FDA已授予elafibranor的突破性药物资格[突破性治疗认定(breakthrough therapy designation, BTD)],用于治疗对熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid, UDCA)治疗无效的PBC成人患者。2020年，Genfit公司宣布了elafibranor用于NASH治疗的Ⅲ期临床试验结果，结果显示该药未达到解决患者肝纤维化恶化的预期目标，因此无法用于NASH治疗。此外，PPAR-α/β(δ)双靶点激动剂T913659或可用于治疗血脂异常，目前处于临床前研究阶段。

2.2.2 PPAR-α/PPAR-γ

saroglitazar是PPAR-α/γ双靶点激动剂，可增加机体胰岛素敏感性，改善血脂和血糖，较单纯的PPAR-α或PPAR-γ激动剂表现出更加显著的疗效[31]。saroglitazar于2013年在印度批准上市，治疗非他汀类治疗无效的2型糖尿病患者血脂异常和高三酰甘油血症。2020年印度批准saroglitazar用于治疗NASH患者。PPAR-α/γ双靶点激动剂lobeglitazone于2013年在韩国获得批准用于治疗糖尿病。其他PPAR-α/γ双靶点激动剂研发也在不断更新中，muraglitazar, tesaglitazar, aleglitazar, naveglitazar, oxeglitazar, ragaglitazar, farglitazar, imiglitazar, netoglitazone, reglitazar, MK0767,KRP-297,DSP-8658等PPAR-α/γ双靶点激动剂因为各种不良反应而停止于临床试验阶段[32,33]。chiglitazar目前处于Ⅱ期临床试验阶段，C333H和TZD18目前处于临床前研究阶段[32,33]。

2.2.3 PPAR-β(δ)/PPAR-γ

T3D-959是PPAR-β(δ)/γ双靶点激动剂，口服有效，并可穿透血脑屏障，具有神经保护作用。临床前研究显示，T3D-959能够改善大部分阿尔茨海默病(Alzheimer disease, AD)模型大鼠的神经异常变化[34]。2021年T3D Therapeutics公司在美国招募256例轻度至中度AD患者进行T3D-959的Ⅱ期临床研究，用于改善大脑的糖和脂质代谢，此研究正在进行。

2.2.4 PPAR-α/PPAR-β(δ)/PPAR-γ

西格列他(chiglitazar)是泛PPARs激动剂，是新一代胰岛素增敏剂。由我国临床专家纪立农教授和贾伟平教授牵头的Ⅲ期临床试验结果表明，西格列他钠治疗24周后显示出有临床意义的血糖控制作用，且在52周时疗效持续，总体安全性良好[35]。2021年10月国家药品监督管理局批准西格列他用于2型糖尿病治疗。西格列他钠在化学结构上与TZD类药物不同，在功能上它对PPARs 3个受体亚型具有平衡的激动活性，在有效和持续控制血糖的同时还具有改善胰岛素抵抗和降低三酰甘油、游离脂肪酸的作用。西格列他钠目前还未获美国FDA批准，其Ⅲ期临床试验仍在进行中。

PPARs泛激动剂还包括lanifibranor, IVA337,sodelglitazar, MHY2013等。lanifibranor和IVA337分别处于NASH治疗的Ⅲ期和Ⅱ期临床试验阶段；sodelglitazar处于2型糖尿病治疗的Ⅱ期临床试验阶段；MHY2013或可用于治疗与年龄相关的炎症、胰岛素抵抗以及脂肪肝，现处于临床前研究阶段[33]。

2.2.5 GPR40/GPR120

GPR40和GPR120激活均表现出良好的改善代谢异常的作用，GPR40/GPR120双激动剂应可获得更佳的治疗代谢异常(如2型糖尿病)的效果。例如，相比于单独激活GPR40或者GPR120,同时激活GPR40和GPR120可获得更佳的控制血糖效果。最近发现，GPR40/GPR120双激动剂DFL23916较GPR40和GPR120的特异性激动剂具有更强的刺激GLP-1分泌和改善血糖的效果[36]。这些结果提示，尽管目前GPR40/GPR120双激动剂的研发还处于起始阶段，但其研发前景良好。

3、结语

2型糖尿病等代谢性疾病已经成为威胁人类健康的主要疾病，相应治疗药物的研发价值巨大。以LCFFA受体PPAR-α/β(δ)/γ和GPR40/GPR120为靶点的药物在治疗代谢性疾病中已经发挥显著效果，并且是今后药物研发的重点之一，具有良好开发前景和应用价值。目前，LCFFA受体靶点药物在临床应用中仍然存在一些不良反应，积极寻找不良反应小的新靶点药物仍然是今后的研究关键。加强对LCFFA受体及其靶向化合物的基础性研究，加深对其作用机制的认识，将有助于新靶点药物的成功开发。另外，多个靶点药物的联合应用和多靶点药物的研发是拓展LCFFA受体靶点药物应用范围和减少其不良反应的有效策略，成为今后LCFFA受体靶点药物研发的一个重要方面。

基金资助:西安医学院科技创新团队项目(2021TD01);

文章来源:张小春,赵妍妍,张丽君,等.长链游离脂肪酸受体靶点药物研究进展[J].中国新药杂志,2024,33(11):1121-1125.