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慢性髓性白血病髓外T淋巴细胞急变的分析

2020-10-17 119 上传者：管理员

摘要：目的:报道1例新诊断慢性髓性白血病髓外T淋巴细胞急变的患者的临床特点，以提高对该疾病的认识。方法:回顾性分析该患者的临床特征、诊疗方法，并对相关文献进行复习。结果:结合血常规、骨髓学、染色体和融合基因检查结果，考虑该患者为CML，患者淋巴结病理提示为T淋巴母细胞淋巴瘤;荧光原位杂交检测发现淋巴结病变中存在BCR-ABL融合信号，最终诊断为CML髓外T淋巴细胞急变。给予达沙替尼(140mg/d)联合化疗，患者一直未达完全缓解。结论:新诊断的CML急变期患者相对少见，以CML髓外T淋巴细胞急变为特点并伴有附加染色体11q23的患者更为罕见。CML髓外T淋巴细胞急变的患者预后差，异基因造血干细胞移植或许是唯一有希望治愈的治疗方法。

关键词：
11q23
异基因造血干细胞
慢性髓性白血病
荧光原位杂交
血液学
达沙替尼
造血干细胞移植
髓外T淋巴细胞急变
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慢性髓性白血病是一种骨髓增殖性肿瘤，临床上分慢性期(CP)、加速期(AP)和急变期(BP)，其中BP又分为髓内急变和髓外急变。新诊断的CML为AP或BP者极少见，以髓外T淋巴细胞急变为特点在新诊断的CML患者中更为罕见[1]。本研究回顾性分析本院收治的1例新诊断为CML髓外T淋巴细胞急变患者的临床资料，同时结合相关文献进行分析，以提高对该病的认识与理解。

1、材料和方法

1.1病例资料

患者，男，30岁，因“乏力1月余”于2018年1月13日入院。患者既往有肺结核病史，无高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病、糖尿病以及肝炎等病史。入院后查体:贫血貌，全身皮肤黏膜未见瘀点、瘀斑，左颌下、左锁骨上及双侧腹股沟触及数枚淋巴结肿大，最大约2cm×2cm，质韧，活动可，部分淋巴结有轻压痛。胸骨压痛阳性，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音;心律齐，各瓣膜区未闻及病理性杂音;肝肋下2cm;脾脐下4cm，质硬，无明显压痛;双下肢轻度浮肿，生理反射存在，病理征阴性。血常规检查:WBC163.1×109/L,RBC2.03×1012/L,Hb56g/L,Plt152×109/L。患者的骨髓学、染色体分型、融合基因检查符合CML，患者颈部淋巴结病理活检为T淋巴母细胞淋巴瘤，淋巴结荧光原位杂交检查BCR/ABL融合基因阳性，故最终诊断为“CML髓外T淋巴细胞急变”。

1.2试剂与仪器

淋巴结病理所用免疫组织化学抗体为福州迈新生物技术开发有限公司产品。全自动免疫组织化学染色机为瑞士罗氏公司产品。BCR/ABL融合基因探针为美国Vysis公司产品。

2、结果

2.1外周血及骨髓形态学检查

骨髓涂片骨髓有核细胞增生活跃;粒系占有核细胞的61.5%，嗜酸性及嗜碱性粒细胞可见，红系受抑，淋巴细胞占25%，巨核细胞6个，血小板成簇可见;原始细胞13.5%，早幼粒细胞5%，中幼粒细胞8%，晚幼粒细胞7%，中性杆状核细胞27%，分叶核粒细胞5.5%，嗜酸粒细胞4.5%，嗜碱粒细胞2.5%。

外周血涂片原始细胞18%，早幼粒细胞3%，中幼粒细胞14%，晚幼粒细胞14%，中性杆状核细胞17%，分叶核粒细胞6%，嗜酸性粒细胞2%，嗜碱性粒细胞10%，淋巴细胞16%。

骨髓活检符合慢性粒细胞白血病特征。

2.2免疫表型检测

外周血免疫分型:可见一群异常细胞，约占有核细胞的21%。主要表达HLA-DR、CD2、CD5、CD7、CD10、CD13、CD33、CD34、CD38、CD56、CD58、CD117、CD123、cCD3及TdT。这提示，急性T淋巴细胞白血病(T-cellacutelymphoblasticleukemia,T-ALL)伴髓系抗原表达。

2.3细胞遗传学检测

外周血染色体核型:46,XY,add(11;q23),del(13)(q14),der(22)t(9;22)(q34;q11)[20](图1)。

2.4分子生物学检测

外周血BCR-ABL1融合基因P210。外周血BCR-ABL激酶区突变阴性。

2.5淋巴结病理检查

左颈部淋巴结病理活检提示为T淋巴母细胞淋巴瘤。免疫组化标记结果:瘤细胞LCA+、CD3+、CD43+、CD5弱+、CD20-、CD79a-、PAX-5弱+、TdT+、CD10+、BCL-6-、BCL-2-、CD21-、CD23-、CyclinD1-、CD34+、CD117-、CD30-、CD15-、MPO-、GrB-、c-Myc-、Ki-67:70%+;显色原位分子杂交检测为EBER-(图2)。

2.6淋巴结FISH及流式细胞术检查

左颈部淋巴结活检组织FISH检查显示:BCR-ABL融合信号(图3)。淋巴结细胞悬液免疫分型:原始细胞分布区域可见异常细胞群体，约占有核细胞的67%，主要表达HLA-DR、CD2、CD5dim、CD7、CD33、CD34、CD38、CD56、CD58、CD123和cCD3，部分表达CD13和CD117。这提示为T-ALL。

2.7PET-CT表现

PET-CT提示，肝脾肿大、双侧颈部、双侧腋窝、右锁骨上区、纵隔、右侧肺门、系膜区、腹膜后及双侧腹股沟区多发淋巴结肿大(部分淋巴结FDG代谢增高)，考虑白血病浸润;右肺上叶条索、结节灶伴部分FDG代谢增高，考虑结核可能(图4)。

2.8治疗经过、疗效及转归

患者于2018年1月收住弋矶山医院血液内科后，根据患者血常规、骨髓学、染色体分型以及融合基因检查，诊断为CML;结合颈部淋巴结病理活检、FISH结果，患者最终诊断为“CML髓外T淋巴细胞急变”。给予达沙替尼(140mg/d)联合VDP、VDCP化疗方案治疗2个疗程，同时鞘内注射甲氨蝶呤预防中枢系统白血病。经过2个疗程治疗后患者贫血症状得到改善，肝肋下1cm，脾肋下2cm，肿大淋巴结消失。骨髓涂片示:原始淋巴细胞未见。染色体核型:46,XY,add(11)(q23),del(13)(q14),del(22)t(9;22)(q34;q11)[6];IS(BCR-ABL1/ABL1)0.39676。后因经济困难，患者自行中断化疗4个月余，仅口服达沙替尼治疗。

2018年8月19日患者因“腹胀1周并进行性加重”再次入院。入院查体见左颌下、左锁骨上、双侧腋窝及双侧腹股沟等多处淋巴结肿大，肝肋下未触及，脾脏肿大，平脐，距腹正中线约1cm。骨髓涂片示:原始淋巴细胞5%。骨髓活检示:骨小梁间区淋巴样细胞广泛性增生，核类圆形，染色质颗粒状;免疫组化示:CD3+,CD5+,CD20-,PAX-5-,CD138-,CD235a-,MPO-,CD34+,BCL-2+,CD10-,CyclinD1-,CD23-,TdT-,CD99-，考虑T-ALL/淋巴瘤。骨髓免疫分型:原始区域细胞19%，主要表达HLA-DR、CD2、CD5、CD7、CD33、CD38、CD56、CD58、CD117、CD123及cCD3，部分表达CD13、CD34。染色体核型:44-46,XY,add(11)(q23),del(13)(q14),der(22)t(9;22)(q34;q11),inc[cp6]/46,XY[1];IS(BCR-ABL1/ABL1)0.29067。建议患者尽早行HLA配型及同种异体造血干细胞移植，患者因经济原因而拒绝。遂继续接受达沙替尼联合急性淋巴细胞白血病化疗方案治疗。规律化疗2个疗程结束后，患者腹胀症状消失，最大淋巴结缩小至1cm×1cm，肝肋下未及，脾肋下1cm。骨髓涂片示:原始淋巴细胞11%。骨髓免疫分型示:原始区域细胞16%，主要表达HLA-DR、CD2、CD5、CD7、CD11b、CD33、CD34、CD38、CD56、CD117、CD123及cCD3。患者因经济困难放弃进一步治疗，于2019年6月因病情加重致死亡。

3、讨论

在CML患者中，超过95%可见Ph染色体t(9;22)(q34;q11)阳性，几乎所有患者融合基因BCR-ABL阳性。2008年WHO造血和淋巴组织肿瘤分类中关于CML-AP的诊断标准如下:(1)治疗无效的WBC>10×109/L;(2)脾脏进行性增大;(3)与治疗无关的血小板增高(>1000×109/L)或减少(<100×109/L);(4)外周血嗜碱性粒细胞≥20%;(5)外周血或骨髓原始细胞占10%-19%;(6)诊断时有Ph附加染色体异常[2]。本例患者外周血、骨髓学中原始细胞均未达20%，根据诊断标准符合CML-AP。然而，关于CML-AP的诊断标准，在2016年WHO修订版中增加了1条:当外周血或骨髓中发现原始淋巴细胞时需警惕急淋变的发生[3]。本例患者外周血及骨髓中的原始细胞通过流式细胞术检测证实为原始T淋巴细胞，尽管比例<20%，髓内病变也考虑为CML-BP似乎更为妥当。2008年WHO关于CML-BP的诊断标准如下:(1)外周血或骨髓原始细胞≥20%;(2)髓外原始细胞浸润;(3)骨髓活检示原始细胞大量聚集或成簇[2]。如果原始细胞明显地呈局灶性聚集于骨髓，即使其余部位的骨髓提示为慢性期，仍可诊断为BP。本例患者髓外有原始细胞浸润，故髓外病变符合T淋巴细胞急变。

研究表明，在新诊断的CML患者中，90%-95%为CP,BP或AP仅占5%-10%;在BP患者中，约60%为髓系急变，30%为淋系急变，其余不到10%为巨核细胞或未分化型[1]。而在淋系急变中，绝大多数是B细胞急变，只有极少数T淋巴细胞急变，有文献报道，T淋巴细胞急变患者仅60余例[4,5,6,7,8,9,10,11,12,13]。在MDAnderson癌症中心1998-2016年研究的2520例CML成人患者中，449例发生了BP,31.0%为急淋变，其中95.7%为B淋巴细胞急变，T淋巴细胞仅4.3%[4]。而在T淋巴细胞急变中，髓外T淋巴细胞急变仅占不到50%，可见CML髓外T淋巴细胞急变非常罕见[12]。

Ph附加染色体是CML疾病进展的标志，可见于30%的AP及50%-80%的BP患者中[14]。常见的附加染色体包括+8、双Ph染色体、17号染色体长臂的等臂(i17q)等，这些被定义为“主要途径”异常，而本例患者出现附加染色体11q23被定义为“次要途径”异常[15,16]。11q23染色体上最常见的是混合系谱白血病基因MLL(mixedlineageleukemia)的异位，定位于11q23染色体的MLL基因多见于急性白血病，在70%-80%的婴幼儿急性白血病中可见[17];在成人白血病中相对少见，大约发生于5%-8%的AML和7%-10%的ALL中[18]。这些患者的预后差，常规化疗难以缓解，一般需要行造血干细胞移植治疗才能缓解。11q23染色体出现在CML患者中十分罕见，仅见于不到1%的患者[16]，至今报道的文献仅10余篇，共20余例患者，包括10余例个案报道[19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31]和一篇系列研究报道[16]。这些患者中的大多数为BP,Wang等[16]报道的10例带有11q23附加染色体的CML患者中，7例为BP，其中仅1例为混合(髓/T)系急变，其余均为髓系急变。在新诊断的CML髓外T淋巴细胞急变的患者中检测到附加染色体11q23，至今国内外无相关报道，因此，本研究中报道的这例患者实属罕见。

在过去FISH还未广泛应用于CML髓外急变的诊断时，CML髓外T淋巴细胞急变在新诊断时多被诊断为CML合并T淋巴母细胞淋巴瘤[8]。比较Ichinohasama等[32]报道的2例Ph+CML合并PhNHL及Jin等[8]报道的1例CML-CP合并髓外T淋巴母细胞急变，结果显示，CML-CP患者在诊断后出现淋巴结肿大时，需对淋巴结进行FISH分析，若淋巴瘤细胞内未发现BCR-ABL融合基因，则诊断为Ph+CML合并T淋巴母细胞淋巴瘤;若FISH证实淋巴瘤细胞中存在BCR-ABL融合基因，则应诊断为CML合并髓外T淋巴细胞急变。本例患者淋巴结FISH结果证实T淋巴母细胞淋巴瘤内存在BCR-ABL融合基因，故考虑为CML髓外T淋巴细胞急变。

CML进展至急变期时预后极差，在TKI时代之前，急变患者的中位生存期约3-4月[33]。相关研究表明，新诊断的CML中位生存期为36.5(7-58)个月，而从诊断为急变期开始中位生存期仅7.5(1-27)个月[6]。在TKI时代，CML患者预后明显得到改善，10年生存率从20%左右提高至80%-90%[1]，多数患者可获得完全细胞遗传学反应，甚至达主要分子生物学反应，2年内CML-CP进展至AP或BP降至0-3%[34]。然而，附加染色体11q23出现在CML患者中预示着低缓解率和低存活率。Wang等[18]报道的10例患者中，最终有8例患者死亡，中位生存期为16.5(8-186)个月，而从检测出11q23染色体开始中位生存期仅6.7(0.8-16.6)个月。目前，国内外关于CML髓外T淋巴细胞急变的治疗尚无标准方案，同样也未制定出CML伴有11q23染色体异常的标准治疗方案，过去大多参考Ph+ALL化疗方案治疗[35]，但预后极差。Gong等[4]认为，关于慢性髓性白血病B淋巴细胞急变的治疗包括hyper-CVAD化疗方案及TKI后行异基因造血干细胞移植，这些治疗对慢性髓性白血病T淋巴细胞急变或许同样有效。研究发现，造血干细胞移植是治疗CML唯一有效的方法[3]，对于CML-AP和BP的总体治愈率约43%-76%[36,37]。本例患者使用达沙替尼联合急淋化疗方案，但一直未达完全缓解，提示该患者预后不佳。

综上所述，本例患者外周血和骨髓符合CML-AP标准，髓外病变提示为急变，故最终诊断为CML髓外T淋巴细胞急变。新诊断为慢性髓性白血病髓外T淋巴细胞急变罕见，本例患者常规染色体核型分析见染色体11q23则更为罕见，在FISH技术未广泛应用的时代往往难以与CML合并T淋巴母细胞淋巴瘤相鉴别。慢性髓性白血病髓外T淋巴细胞急变患者预后差，伴有11q23染色体的患者预后更差，治疗一般参考Ph阳性急性淋巴细胞白血病的治疗方案，造血干细胞移植是唯一有希望治愈的方法。

管妍,刘琼,黄东平,何合胜.新诊断慢性髓系白血病髓外T淋巴细胞急变患者的临床特点分析[J].中国实验血液学杂志,2020,28(05):1528-1533.

基金:安徽省重点研究与开发计划项目(201904a07020036).