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髓系肉瘤患者的临床特点分析

2020-10-17 326 上传者：管理员

摘要：目的:探讨髓系肉瘤(MS)患者的临床表现、诊断及治疗方法，以期提高对MS的认识。方法:对本院2012年6月-2020年1月就诊的15例髓系肉瘤患者的临床资料、实验室及病理学结果、治疗方案进行回顾性分析。结果:15例髓系肉瘤患者中，男性8例、女性7例，中位年龄53(19-72)岁。孤立性MS患者4例，继发于其它血液肿瘤的MS患者11例;免疫组织化学结果显示，肿瘤细胞MPO(12/15)、CD68(3/6)、Lys(3/3)、CD34(6/14)、TdT(0/9)、CD43(13/13)、CD117(6/10)、CD15(7/10)、CD3(1/15)、CD20(0/15)均阳性。13例可随访的患者中，死亡7例，6例生存，中位生存时间16(1-88)个月。结论:髓系肉瘤患者少见于临床，往往多继发于急性髓系白血病(AML)、慢性髓系白血病(CML);孤立性MS容易被误诊为淋巴瘤。疗效评价应结合骨髓学及PET/CT等影像学进行综合评估，系统性化疗及造血干细胞移植是目前治疗该病的主要手段。

关键词：
临床病理
治疗
肿瘤综合
造血干细胞
髓系白血病
髓系肉瘤
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髓系肉瘤是髓系不成熟细胞在髓外部位形成的肿瘤性包块。髓系肉瘤在人体任何部位都可出现，但常见发病部位为淋巴结、皮肤及软组织、睾丸、骨骼等组织器官[1]，其可发生于急性髓系白血病、慢性髓系白血病、骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性疾病发病之前、同时或其后，也可是疾病复发的首要表现[2]。由于MS的少见性，且形态学上不容易与淋巴瘤区分，故常被误诊。为促进临床医师对该病有更好的认识，本研究回顾性分析了本院就诊的15例髓系肉瘤患者的发病特点、临床表现、治疗方法及随访结果。

1、材料和方法

1.入组患者

收集2012年6月-2020年1月于本院诊治的15例MS患者的临床资料，其中男性8例，女性7例，中位年龄53(19-72)岁。患者一般临床特征见表1。

2.髓系肉瘤的病理

所有标本均经10%中性福尔马林固定，然后石蜡包埋，组织切片后行常规HE染色并于光学显微镜下观察。免疫组织化学常用抗体包括CD34、MPO、TdT、CD20、CD3、CD15、CD117、CD68、CD43、lysozyme和Ki-67等，均为福建迈新生物技术开发有限公司产品，所有病理标本都由2位经验丰富的病理科医生诊断。

3.外周血和骨髓学的检查

细胞形态学分析抽取患者骨髓，取骨髓涂片进行瑞氏-姬姆染色，在显微镜下观察细胞形态，分类计数200个有核细胞，并行细胞化学染色辅助分析。免疫分型流式细胞术检测取患者骨髓血2ml，经EDTA抗凝，分离有核细胞，采用流式细胞术按照髓系系列抗体、B细胞系列抗体、T细胞系列标记抗体进行常规免疫表型检测。

染色体核型检测采用骨髓血3-5ml，肝素钠抗凝，经24-48h培养，采用G显带技术进行分析。染色体核型分析根据《人类细胞遗传学国际命名体制(ISCN)2009》的规定进行。

分子生物学的检测取患者骨髓或者外周血2-4ml，经EDTA抗凝，应用PCR方法对融合基因进行检测，并通过一代与二代测序法对髓系相关基因突变的发生情况进行测定。

4.影像学检查

采用超声、CT、MRI或者PET/CT检查评估髓系肉瘤髓外受累部位。

5.治疗方案

姑息治疗1例，单纯手术1例，系统化疗5例，TKI药物治疗3例，TKI药物联合系统化疗2例，系统化疗联合异基因造血干细胞移植2例。系统化疗方案参考AML治疗方案，如DA方案(柔红霉素+阿糖胞苷)、CAG方案(阿克林霉素+阿糖胞苷+重组人粒细胞刺激因子)等。

6.随访

所有MS患者通过电话或者门诊方式进行随访，随访截止日期为2020年1月31日。总生存时间(OS)为髓系肉瘤确诊时间到随访截止时间或死亡时间。随访指标包括患者生存状况、死亡日期。

2、结果

1.临床特征

15例MS患者病变部位广泛，累及部位有鼻咽部、淋巴结、皮肤、软组织、骨骼、宫颈、颅底等。孤立性髓系肉瘤4例，继发性髓系肉瘤11例，其中继发于CML7例、AML4例(表1)。

2.血象及骨髓学的检测

3例患者血常规指标正常，4例患者骨髓学未见明显异常;7例患者骨髓学为CML,4例患者骨髓提示AML。12例患者有骨髓染色体检查结果，其中6例出现异常。7例CML患者BCR/ABL融合基因均阳性;4例AML患者进行了融合基因检测，仅1例患者HOX11基因检测阳性，其余均为阴性。7例CML患者中，3例行ABL激酶区突变检测且结果均为阴性;4例AML患者基因突变检测且显示3例患者存在基因突变(表2)。

3.病理及免疫组织化学检测

所有患者的病理组织均确诊为MS，其中肿瘤细胞MPO(12/15)、CD68(3/6)、Lys(3/3)、CD34(6/14)、TdT(0/9)、CD43(13/13)、CD117(6/10)、CD15(7/10)、CD3(1/15)、CD20(0/15)呈阳性，Ki67阳性率20%-90%(表3)。

4.病程转归

随访结束时，1例MS患者失访，1例患者因随访时间仅2个月也未纳入随访患者中。13例纳入随访患者生存时间的患者中，死亡7例，生存6例，中位生存时间16(1-88)个月。4例孤立性髓系肉瘤患者中，死亡2例，中位生存时间为27(13-88)个月;9例白血病相关的MS患者中，死亡5例，中位生存时间为14(1-77)个月。

3、讨论

髓系肉瘤(MS)是一种由髓系不成熟细胞伴或不伴有髓系成熟细胞浸润髓外组织而形成的肿瘤团块[3]。MS临床表现多样，且可以侵犯全身多部位，容易被误诊为恶性淋巴瘤、尤文氏肉瘤等疾病[4]。MS可以是孤立性的，也可以累及外周血和骨髓。据此，欧洲血液协会根据MS的多种髓外表现将其分为4种类型[5]:髓系肉瘤合并急性髓系白血病、急性髓系白血病的髓外复发、MPN或CMML的急变期/转化、孤立性MS，其骨髓学和外周血涂片正常，并且没有髓系肿瘤病史。本组4例孤立性MS患者中，仅1例患者通过系统化疗目前已无病生存88个月，其余3例化疗均在病程中进展为AML。这提示，孤立性MS患者若不经治疗，绝大多数患者会进展为AML。

本研究中，最常见的发病部位为淋巴结、骨骼、皮肤，这符合多数文献报道[6,7]的常见部位。另外，起病为鼻腔及鼻咽部的3例MS患者初诊时均为孤立性MS患者，而继发性MS患者无1例初始受累部位为鼻腔、鼻咽部，由于孤立性MS患者诊断时多无骨髓及血象可供参考，因此对于初始鼻腔、鼻咽部受累的血液系统肿瘤要将MS纳入鉴别诊断范畴，以免被误诊。

本研究中，病理学确诊为MS的患者中，超过一半的患者为多部位受累。因此，被确诊为MS的患者在系统治疗前应该参考侵袭性淋巴瘤患者的影像学评估标准，首选PET/CT检查，如果仅行超声或者CT、MRI检查，可能对于无症状的骨骼系统、皮肤软组织病灶会出现漏诊。另外，对于疗效评估，除了进行骨髓评估，也应通过影像学检查评估髓外病灶的疗效，当然，由于该病的少见性，目前尚无文献报道影像学评估的时机及次数。考虑到MS多继发AML，而AML多数患者在2个疗程内达到血液学缓解，因此，我们建议PET/CT应在第二个疗程结束后进行影像学评估比较合适。

目前，在诊断髓系肉瘤中提示髓系来源的免疫组织化学标记最常用的为MPO、CD68、Lys、CD117，其中，特异性最强的指标为MPO[8]。本研究中，MPO+率为80.0%(12/15)，而CD68+率为50.0%(3/6)。虽然仅3例患者进行Lys检测，但3例均呈阳性。这提示，在病理诊断中要常规进行Lys的检测，以提高MS的检出率。CD43可以在髓系、T系及少数原始B细胞中表达，本研究者中15例患者检测CD43全部呈阳性。这提示，CD43对于诊断MS敏感性非常高，当遇到来源未定的小细胞肿瘤表达CD43+且CD3-要考虑髓系肉瘤的可能[9]。与多数文献报道相似，本研究中CD20全部阴性，CD3仅1例阳性。这说明，当CD3、CD20检测阴性且有髓系标记表达阳性时，要高度考虑MS的可能，避免漏诊。

由于MS发病率低，相关报道多为个案报告及小样本量的回顾性病例分析，缺少大样本量的前瞻性临床研究，因此，目前针对MS尚无统一且成熟的治疗策略。基于既往的报道，治疗MS一般为手术、放疗、系统化疗及造血干细胞移植。由于手术及放疗均不能改善患者的总体生存期，目前对于MS患者无论孤立性还是继发性患者首选治疗手段为含Ar-c方案的系统化疗[10]，通过系统化疗能够延长患者生存时间。符合移植指征的患者可以选择造血干细胞移植，但行造血干细胞移植的疗效及时机目前尚不明确。一项多中心回顾性研究认为造血干细胞移植可以改善MS患者的总生存期[11]。借鉴上述MS患者的治疗模式，本研究中13例患者进行了系统化疗及靶向药物治疗，其中2例患者分别经过系统化疗及伊马替尼靶向治疗，已无病生存分别达88和77个月，另1例患者化疗后行异基因造血干细胞移植，已无病生存达13个月，以上3例治疗结果均充分说明了系统化疗、靶向治疗及造血干细胞移植的重要性。随着对MS遗传学及分子生物学的研究，对AML患者使用免疫治疗及靶向治疗的手段，如FLT3抑制剂、甲基化转移酶抑制剂等也可用于MS患者[12],2019年有文献首次报道，单药使用BCL-2抑制剂Venetoclax治疗1例难治性MS患者获得完全缓解[13]。因此，未来将会出现更多的分子靶向治疗及免疫治疗手段有望改善MS患者的生存期。

综上所述，髓系肉瘤临床少见，其临床表现多样，常见部位为淋巴结、皮肤、骨骼组织等，病理上容易被误认为淋巴瘤。疗效评估应结合骨髓学及影像学检查进行综合评估，系统化疗及造血干细胞移植是目前治疗MS主要手段，随着对该病分子机制的进一步了解，有望更多的靶向治疗药物及免疫治疗手段将应用于该病的治疗。

参考文献：

[8]江亚军,王红霞,庄万传,等.髓系肉瘤的临床和病理特征.中国实验血液学杂志,2017,25(3):926-931.

[9]刘海燕,印洪林,杜军,等.粒细胞肉瘤38例临床病理分析.中华病理学杂志,2010,39(3):172-176.

何合胜,苏贵平,姚军萍,刘善浩,徐又海,杨玉琼,黄东平.髓系肉瘤患者的临床特点分析[J].中国实验血液学杂志,2020,28(05):1491-1495.

基金:安徽省重点研究与开发计划项目(201904a07020036).