由团队首创的子宫腺肌病分度治疗的“曼月乐三方案”和“子宫肌壁大部切除-子宫重建术(major uterine wall resection and reconstruction of the uterus, MURU)”经过十余年的临床应用，已被证明是一套安全、有效治疗子宫腺肌病的方法体系[1-6]。但曼月乐不能用于有孕激素禁忌和不愿、不能上环者，故“曼月乐三方案”不适宜所有患者；此外，曼月乐是宫内节育器、标准MURU术有绝育作用，这与我国出生人口连续7年下降和国家倡导生育保护的大背景不相符合，因此，探索非手术和无创治疗子宫腺肌病的方法具有非常重要的现实意义。

近年来，团队结合前期分度治疗子宫腺肌病和应用中药治疗ICR小鼠子宫腺肌病积累的经验，以及动物实验的相关结果，如：病理免疫组化表明子宫肌层的腺体与子宫内膜腺体来源是一致的；复方中药治疗后ICR小鼠的子宫肌层中的异位子宫内膜腺体及间质逐渐减少至消失，子宫肌层子宫内膜腺体浸润分级逐渐变小[1-7]。从而探索出以丹黄祛瘀胶囊(丹黄)为基础，单独和联合米非司酮、亮丙瑞林组成“丹黄三方案”分度治疗轻、中、重度子宫腺肌病的概念与方法体系，经系统性临床研究，取得了预期效果，现报道如下。

1、资料与方法

1.1临床资料

1.1.1病例来源

2022年10月至2023年12月就诊于遵义市妇幼保健院妇科门诊的子宫腺肌病患者，按下列纳入、排除标准共计纳入100例患者进行观察。本研究获遵义市妇幼保健院伦理委员会批准，审查批件号：伦审(2023科)第01号。(1)纳入标准：根据痛经史、妇科检查子宫增大、B超/MRI、CA125临床诊断子宫腺肌病[8-9]。(2)排除标准： ①合并卵巢子宫内膜异位囊肿；②合并子宫肌瘤；③肝功能异常；④凝血功能异常。(3)病人分组： ①原发组：入组时根据患者子宫肌壁或腺肌瘤最大直径MD(maximum diameter, MD)将病人分为轻度(MD<30 mm)、中度(MD 30～40 mm)、重度(MD>40 mm)3组[1,4,6],其中：轻度组17例(轻度原发组)、中度组32例(中度原发组)、重度组51例，共计100例，患者平均年龄(41.3±5.6)岁。②降调组：重度患者经治疗后MD降至中度者为“中度降调组”、降至轻度者为“轻度降调1组”;原发中度患者治疗后MD降至轻度者为“轻度降调2组”。

1.1.2治疗药品

(1)丹黄祛瘀胶囊(丹黄):吉林龙鑫药业有限公司，0.4 g/粒，国药准字Z20026010。(2)米非司酮(米非):浙江仙居君业药业有限公司，25 mg/片，国药准字H20000648。(3)醋酸亮丙瑞林(瑞林):上海丽珠制药有限公司，3.75 mg/支，国药准字H20093852。

1.2治疗与评价

1.2.1治疗前准备

妇科检查(经期仅作阴道窺诊),痛经评分，阴道B超/MRI,CA125、肝功、凝血功能。

1.2.2方案组合与治疗时机

(1)轻度(MD<30 mm):采用“丹黄方案”治疗，即诊即治。(2)中度(MD30～40 mm):采用“丹米方案”治疗，即诊即治。(3)重度(MD>40 mm):采用“丹瑞方案”治疗，于经期1～5 d注射(亮丙瑞林说明书),经净或经量明显减少后服用丹黄(避免大出血)。

1.2.3方案用药与降调/调整

(1)丹黄方案：丹黄3粒tid po,连续治疗3个疗程。(2)丹米方案：丹黄3粒tid po;米非12.5 mg(半片) qd po(空腹),连续治疗3个疗程。(3)丹瑞方案：丹黄4粒tid po;瑞林3.75 mg ih(首剂经期注射),4周1次，连续3次。(4)方案降调/调整：①重度患者经“丹瑞方案”治疗3疗程后，根据MD对患者重新分度，降至中度者(中度降调组)改用“丹米方案”,降至轻度者(轻度降调1组)改用“丹黄方案”继续治疗3疗程。 ②原发中度患者经“丹米”方案治疗3疗程后，根据MD对患者重新分度，维持在中度者追加疗程，降至轻度者(轻度降调2组)改用丹黄方案继续治疗3疗程。

1.2.4疗效观察

(1)观察指标：用药4周复查1次，指标包括：①痛经[视觉模拟评分法(visual analogue scale, VAS)][10];②MD;③子宫体积(uterine volume, UV),UV参照公式V=π/6×a×b×c计算(V为体积：a、b、c为子宫体长径、前后径、横径)[5];④CA125(正常参考值：0～35 U/mL);⑤肝功；⑥凝血功能。(2)注意事项：①治疗期间不喝浓茶、咖啡及食用补益类中(成)药，避免降低丹黄效果。②丹黄有破血、活血功能，如治疗期间出现阴道出血量似月经、腹胀明显，暂停丹黄，待出血减少或腹胀缓解后续继服用。

1.3统计学分析

采用SPSS 25.0软件包，符合正态分布的计量资料使用均数±标准差表示，重复测量资料采用重复测量方差分析，当P<0.05,方差齐时进一步用LSD法做两两比较，不符合正态分布的计量资料使用中位数(四分位数间距)[M(P25,P75)]表示，组间比较采用Friedman检验，两两比较采用Bonferoni法校正检验水准；检验水平为α=0.05。

2、结果

2.1随访情况

100例患者全部按规定完成治疗及随访，未发生因药物副作用终止治疗或疗效不佳转为手术治疗者。

2.2治疗效果

2.2.1重度子宫腺肌病治疗效果

经“丹瑞方案”治疗3疗程，51例重度患者痛经消失，CA125转阴(参考值内),MD全部降至中度或轻度，其中，中度35例(中度降调组)、轻度16例(轻度降调1组),未出现无效或加重病例，患者UV、MD、CA125、VAS从治疗前的160.0 mL、43.0 mm、63.2 U/mL、8分降至85.5 mL、31.0 mm、14.2 U/mL、0分(下降46.6%、27.9%、77.5%、100%,P<0.05,表1,图1 A、B),图为同一患者治疗前和治疗3疗程后子宫体积的变化，UV从治疗前223.2 cm3下降至治疗后83.9 cm3,以上结果表明，丹瑞方案治疗重度患者效果显著。

表1重度子宫腺肌病治疗前、后效果比较

图1重度子宫腺肌病治疗前、后子宫体积

2.2.2中度子宫腺肌病治疗效果

经“丹米方案”治疗3疗程，患者痛经消失，CA125转阴。32例原发中度中23例降至轻度，9例UV缩小，但MD维持在中度，经追加1疗程后转为轻度，患者UV、MD、CA125、VAS从治疗前的135.7 mL、34.5 mm、47.7 U/mL、4.1分降至90.7 mL、28.9 mm、12.6 U/mL、0.1分(下降33.2%、16.2%、73.6%、97.6%,P<0.05)。35例中度降调组中26例降至轻度，9例UV下降，但MD维持在中度，经追1疗程后转为轻度，患者UV、MD、CA125从治疗前的88.0 mL、32.3 mm、15.3 U/mL分别降至69.6 mL、28.1 mm、6.1 U/mL(下降20.9%、13.0%、60.4%,P<0.05,表2)。67例中度患者(原发组32例、降调组35例)经丹米方案治疗3疗程降至轻度的比例为73.1%(49/67),经4疗程降至轻度的比例为100%。

表2中度子宫腺肌病治疗前、后效果比较

2.2.3轻度子宫腺肌病治疗效果

经“丹黄方案”治疗3疗程，17例轻度原发组患者痛经消失，CA125转阴，UV、MD、CA125、VAS从治疗前的104.6 mL、25.1 mm、30.0 U/mL、2.4分降至68.9 mL、22.2 mm、11.2 U/mL、0分(下降34.1%、11.6%、62.7%、100%,P<0.05);16例降调1组患者UV、MD、CA125从治疗前的67.2 mL、27.0 mm、6.3 U/mL分降至62.9 mL、23.3 mm、5.2 U/mL(下降6.4%、13.7%、17.5%,P<0.05);67例降调2组患者UV、MD、CA125从治疗前的78.9 mL、26.2 mm、7.63 U/mL降至68.3 mL、22.7 mm、5.1 U/mL(下降13.4%、13.3%、32.9%,P<0.05,表3、4)。以上结果表明，丹黄方案不但可以治疗轻度腺肌病(原发患者),同时，对由中度经丹米、重度经丹瑞方案治疗降调的轻度患者也具有良好维持治疗效果的作用。

表3轻度子宫腺肌病治疗前、后效果比较(UV, MD,

表4轻度子宫腺肌病治疗前、后效果比较(CA125, VAS,

2.2.4副反应

治疗期间部分患者出现少量阴道出血、轻微腹胀和血性白带等现象，以中、重度患者第1疗程明显，勿需特殊处理。轻度患者除上述少量阴道流血症状外，无月经周期、经期及经量的变化。中度患者治疗方案为丹-米治疗，大多数口服米非司酮期间无月经来潮。大多数重度患者在注射亮丙瑞林治疗期间无月经来潮。所有患者肝功、凝血功能监测均未发现异常。

3、讨论

“丹黄三方案”分度治疗之“丹瑞方案”治疗重度子宫腺肌病患者效果。研究结果显示(表1,图1),丹瑞方案治疗重度患者3个月，患者痛经消失，CA125转阴，UV、MD、CA125、VAS分别下降46.6%、27.9%、77.5%、100%(P<0.05),表明该方案对重度患者具有良好治疗作用。UV和MD是反映“病变程度”的主要指标，也是疗效最直观的标志和患者“生育力”恢复的重要子宫因素，CA125是反应病腺肌“病灶活性”的指标[11-12],丹瑞方案短期即可明显缩小病灶和抑制其活性，为重度腺肌病患者提供了一种快速显效的非手术治疗手段。

“丹黄三方案”分度治疗之“丹米方案”治疗中度子宫腺肌病患者效果。研究结果表明，中度患者经丹米方案治疗3疗程，痛经消失，CA125转阴，73.1%患者MD可降至轻度，4疗程全部降至轻度。原发中度患者UV、MD、CA125、VAS分别下降33.2%、16.2%、73.6%、97.6%,表明该方案对原发中度患者具有良好治疗效果。降调组经丹米方案治疗后UV、MD、CA125持续下降20.9%、13.0%、60.4%,痛经未复发，CA125维持正常，表明该方案对由重度经丹瑞方案下调至中度的患者具有良好的治疗效果。基于治疗效果和药物经济学成本-效果、效益、效用三原则，“丹米方案”可作为中度腺肌病患者的推荐治疗方案。

“丹黄三方案”分度治疗之 “丹黄方案”治疗轻度子宫腺肌病患者效果。研究结果显示(表3、4),丹黄方案治疗轻度患者3疗程，原发组患者痛经消失，CA125转阴，UV、MD、CA125、VAS均显著下降(34.1%、11.6%、62.7%、100%),表明该方案对轻度患者具有良好治疗效果。降调1组痛经未复发，UV、MD、CA125继续下降(6.4%、13.7%、17.5%),表明该方案对由重度经丹瑞方案降调至轻度的患者具有良好治疗作用。降调2组痛经未复发，UV、MD、CA125持续下降(13.4%、13.3%、32.9%),表明该方案对由中度经丹米方案降调至轻度的患者具有良好的治疗作用。以上结果表明，丹黄方案不但可以治疗原发轻度腺肌病，同时，对由中度经丹米方案、重度经丹瑞方案治疗降调的轻度患者也具有良好维持治疗效果的作用

“丹黄三方案”治疗子宫腺肌病的可能机制。中医将子宫腺肌病归属于“痛经”“月经过多”“经期延长”“不孕不育症”等范畴；认为其发病与瘀血内阻有关，临床症状的形成为寒凝、气滞、痰湿等致病因素所致，在治疗上以活血化瘀、软坚散结为主[13-15]。丹黄祛瘀胶囊由丹参、黄芪、土茯苓、当归、鸡血藤、三棱、莪术等20味中药组成，具有“活血止痛、软坚散结”的功效[16-17],这种作用功效完全“对症”了中医药治疗子宫腺肌病的“证候”,同时也可被服药期间患者出现的腹胀、阴道出血和血性白带等间接证实。“丹黄三方案”中的米非司酮是一种孕酮拮抗剂，具有较强的性轴抑制作用；亮丙瑞林属GnRHa类药物，此类药物(亮丙瑞林、曲普瑞林等)具有化学性卵巢切除作用，两药均可导致药物性闭经，也是其被用于子宫腺肌病治疗的主要机制[18-21],因此，在三方案治疗期间，尤期是丹米、丹瑞方案治疗期间患者出现的阴道出血或腹胀只能解释为丹黄的“活血化瘀、软坚散结”作用使腺肌病病灶被“破坏”,并以出血方式流入腹腔吸收或经阴道排出，据此推测“丹黄三方案”中，丹黄主要起到了缩小或消除现有病灶的作用；而米非、瑞林则通过抑制性轴系统、降低雌激素产生起到了阻止新病灶形成的作用。

“丹黄三方案”治疗子宫腺肌病的评价选择。“丹黄三方案”中以“丹瑞方案”治疗效果最显著，短期即可缩小子宫病灶并抑制其活性，基于其治疗效果，理论上讲所有腺肌病均可采用该方案治疗，但瑞林类药物除价格昂贵外，还可导致低雌表现及相关危害[22-23],因此，将其用于轻症患者不符合临床用药规范和药物经济学原则，故建议用于重度或急需快速显效者。“丹米方案”中，米非对性轴的抑制效果不及瑞林，在团队前期非系统性临床观察中发现其用于重度患者显效慢、疗程长，病人依从性差，而治疗中度患者效果显著、稳定，且米非价格低。因此，兼顾疗效与药物经济学，推荐用于中度患者的治疗。对于轻度患者，单独使用丹黄即能有效控制痛经和阻止病情进展，没有联合其它药物的必要。因此，在确保有效性和安全性的前提下，根据病变程度和药物经济学原则选择相应药物或方案，正是“丹黄三方案”治疗子宫腺肌病“分度”的原因和方案“差异组合”的价值所在。

“丹黄三方案”治疗子宫腺肌病的的创新意义。丹黄祛瘀胶囊作为妇科常用中成药，也有见于单独或联合其他药物治疗子宫腺肌病并取得一定效果的报道[16,24-26]。但是，由于缺乏分度和方案差异组合的理念，必然导致治疗方式单一，这就可能造成对重症(中、重度)患者治疗不足、或轻症患者治疗过度的现象发生；此外，由于不存在“降调”治疗的可能，就有增加治疗成本或药物副反应的潜在可能，不符合药物经济学原则和病人利益，也不利于经验的总结与学术交流。本研究是基于“分度”理念和“药物经济学原则”治疗子宫腺肌病的完整的方法体系，分度治疗的理念和方案的降调、系统性有利于临床参考、借鉴和学术交流，因此，本研究与现存的丹黄祛瘀胶囊治疗子宫腺肌病的个别报道存在思想、方法和体系上的区别。

本文是一项前瞻性临床研究，在3疗程的观察周期内轻度患者采用丹黄方案均可维持疗效，重度患者采用丹瑞方案均可快速降至中度或轻度，但部分中度患者需追加疗程才能降至轻度，这个现象提示，在临床治疗中应根据患者具体情况酌情增加疗程、或对有快速显效意愿者优先使用丹瑞方案，在确保疗效与安全的前提下充分考虑患者意愿，体现治疗的灵活性、病人需求和治疗效果的目标导向。

子宫腺肌病是一种慢性疾病，需要长期管理，同时，丹黄的药理作用不利于妊娠，因此，当患者经“丹黄三方案”治疗达痛经消失，CA125转阴，MD正常或维持在轻度后，应根据患者是否有生育意愿采用相应的后续措施以达生育或预防疾病复发的目的。对近期有生育意愿者，可停止治疗积极备孕、助孕，在此期间为防止疾病快速复发，可酌情使用地屈孕酮(达芙通)或地诺孕素(唯散宁、蒂诺安)[27-30]。对近期无生育需求且无曼月乐禁忌者，建议曼月乐宫内放置；有曼月乐禁忌者，推荐使用丹黄方案或地诺孕素以阻止病情复发。

本研究“丹黄三方案”是团队继“曼月乐三方案”后基于“分度”思想的又一完整的治疗子宫腺肌病的方法体系，可以作为“曼月乐三方案”的替代或补充方案，也可根据患者实际情况将两种方法体系结合应用。“丹黄三方案”显著的治疗效果和无创治疗的特点，为子宫腺肌病保护生育力的治疗提供了创新性的思路与方法体系，在子宫腺肌病高发和女性生育年龄不断后延的背景下，“丹黄三方案”无疑具有重要的现实意义，值得临床借鉴和深入研究。

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基金资助:遵义市创新人才团队培养项目[NO:遵市科人才(2018)10];

文章来源:苏远华,梁志刚,任晓艳,等.“丹黄三方案”分度治疗轻､中､重度子宫腺肌病的临床研究[J].遵义医科大学学报,2024,47(12):1178-1183+1194.