蒽环类药物是由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质，包括阿霉素（多柔比星）、表阿霉素（表柔比星）、柔红霉素和阿克拉霉素等，广泛用于治疗血液系统恶性肿瘤和实体肿瘤，包括急性白血病、淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌、胃癌及软组织肉瘤等，其作用机制是通过嵌入DNA分子，非特异性插入相邻碱基对之间，与核糖-磷酸骨架结合，导致DNA分子局部解螺旋，并可干扰拓扑异构酶Ⅱ重新连接断裂的DNA双链，从而阻碍DNA复制、转录和RNA合成过程。蒽环类药物在体内主要由肝脏中的代谢酶如羰基还原酶及醛酮还原酶等羟化或还原生成相应的二级醇代谢产物。后者也会经过二相代谢酶的催化生成二相代谢产物排出体外。蒽环类药物以胆汁排泄为主，少部分经肾脏排泄，48h内小于10%原药由尿中排出，96h内40%原药由胆汁排出，血浆半衰期为13～50h，部分代谢物也有抗肿瘤活性。除去甲氧柔红霉素外，其他蒽环类药物不能通过胃肠道吸收、不易透过血脑屏障[1]。研究发现多种外排和摄取转运体如P-糖蛋白（P-gp），多药耐药相关蛋白（MRP），阳离子转运体（OCT）参与蒽环类药物在细胞中的转运，影响药物在体内的分布[2]。

蒽环类药物的不良反应主要是心脏毒性、骨髓抑制和胃肠道反应等，其中心脏毒性是蒽环类药物最严重的不良反应，其产生机制目前尚不十分明确，很多研究认为蒽环类药物对心肌的损伤与其在体内形成大量自由基有关。蒽环类药物引起的心脏毒性分为急性、慢性和迟发性。急性心脏毒性在给药后的几小时或几天内发生，常表现为心脏传导紊乱和心律失常，极少数病例表现为心包炎和急性左心力衰竭。慢性心脏毒性在用药后1年内发生，表现为左心室功能障碍，最终可导致心力衰竭。迟发性心脏毒性在用药后数年发生，表现为心力衰竭、心肌病及心律失常等。多数患者在蒽环类药物给药后会较快地发生心肌损伤，且随着时间的延长愈加明显。在给予蒽环类药物数年后，超过50%的患者可发生左心室亚临床超声变化，如后负荷增加或收缩能力下降。蒽环类药物的慢性和迟发性心脏毒性与其累积剂量成正相关，药物剂量越大，心脏受损程度越严重[3]。

蒽环类药物心脏毒性（anthracycline-inducedcardiotoxicity,ACT）常用检查方法包括心电图、超声心动图、血生化指标、放射性核素心室显像技术和心内膜心肌活检等。在临床应用中发现ACT存在较大的个体差异，低剂量的蒽环类药物也可能引起心脏毒性，有一些接受低剂量阿霉素治疗的患者在长期随访中发现有心功能异常，还有的患者在使用蒽环类药物尚未达到最大累积剂量就已可观察到心脏损害。很多学者认为蒽环类药物在体内的药物代谢动力学差异较大，是导致ACT个体差异的重要原因之一。蒽环类药物在体内由多种代谢酶代谢，同时其在细胞中的外排和摄取也受到多种转运体的影响[2,4]，编码这些代谢酶和转运体的基因存在多态性。代谢酶和转运体基因多态性会影响蒽环类药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄，从而影响到蒽环类药物在体内药动学和药效学以及不良反应的差异。近年来有学者对代谢酶和转运体的基因多态性与ACT相关性进行了研究与报道。

1、药物代谢酶

药物在体内首先经过一相代谢，如氧化、还原、水解反应，参与这些反应的酶被称为一相代谢酶，其目的是将极性基团如羟基、氨基、羧基等导入药物分子中，使之成为极性更大的代谢物。其中CYP450酶是最主要的一相代谢酶，参与药物的氧化；第二步为二相反应，在此相反应中涉及的酶较多，有葡萄糖醛酸转移酶（UDP-glucuronosyltransferase）、硫酸基转移酶（sulfotransferase），谷胱甘肽-S-转移酶（glutathioneS-transferase,GST）、N-乙酰基转移酶等，均为药物结合反应的重要酶，其作用是催化药物或代谢物与内源性小分子如葡萄糖醛酸、谷胱甘肽和乙酰基结合，形成极性化合物从尿和胆汁中排出。

1.1羰基还原酶（CBR）及醛酮还原酶（AKR)

CBR和AKR是一相代谢酶，广泛分布于肝、肠、肾、心脏等各种组织细胞的胞质中，以游离或膜结合的形式存在，参与药物的还原反应。CBR和AKR可将蒽环类药物如柔红霉素、阿霉素侧链上C13位的羰基还原为羟基化合物（柔红霉素醇和阿霉素醇）。代谢产物柔红霉素醇和阿霉素醇和原药相比抗癌活性弱，却具有较强的心脏毒性。因此CBR和AKR的活性差异会影响蒽环类药物药动学和心脏毒性。目前已发现的人羰基还原酶基因共有4个，分别为CBR1、DCXR、CBR3和CBR4。Hertz等[5]对美国166名使用多柔比星治疗的乳腺癌患者多个SNP位点与ACT进行了相关性分析，结果显示CBR1rs9024基因多态性与ACT无相关性，而CBR3rs1056892基因多态性与ACT显著相关（P=0.012,OR=2.50）。CBR3rs1056892位于和还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）辅助因子相互作用的关键区域，文献也报道了此位点突变与ACT显著相关，认为CBR3rs1056892位点上G等位基因的纯合子可能是导致低中剂量蒽环类药物相关心肌病风险增加的原因[6,7]。然而，也有不同的结果显示CBR3rs1056892基因多态性与ACT并无相关性[8,9,10]。此外，Lubieniecka等[9]研究发现CBR3的另一个基因多态性位点rs8133052与ACT不相关。AKRs属于氧化还原酶超家族成员之一，目前已知有16个家族，超过190个家族成员，以NADPH作为其辅酶，将醛酮类化合物还原成相应的醇类。加拿大的一个研究团队通过重组酶在体外研究了人AKR和CBR基因中27个非同义SNP对多柔比星和柔红霉素的体外代谢活性的影响，发现了AKR1C3、AKR1C4、AKR7A2和AKR1A1等基因的13个位点突变会显著降低酶活性[11]，并推测其可能与ACT相关，该团队在此基础上进行了一项临床研究，分析以上位点基因多态性与ACT的相关性，共纳入使用了蒽环类药物的185名急性髓性白血病患者，结果显示在此部分患者人群中只检测到了AKR1C4rs17134592,AKR7A2rs1043657以及AKR1A1rs2229540这几个SNP位点突变，然而并未发现这些位点的基因多态性与ACT相关[9]。

1.2葡萄糖醛酸转移酶1A6(UDP-glucuronosyltransfer-asefamily1A,isoform6,UGT1A6)

UGT是体内进行二相代谢最重要的酶之一，可催化葡萄糖醛酸和内源性或外源性化学物质进行葡萄糖醛酸结合反应。UGT主要存在于肝细胞的内质网膜和核膜上，其他组织如肾和肠等也有不同程度的分布。葡萄糖醛酸化是体内一个重要的解毒途径，影响很多药物、毒物的分解、代谢和排出。尽管多柔比星和柔红霉素母药不发生葡萄糖醛酸化反应，但是其代谢物可通过UGT代谢生成葡萄糖醛酸化产物。因此UGT基因突变会改变其葡萄糖醛酸化水平，从而导致毒性蒽环类代谢物的蓄积。Visscher等[10]在儿童癌症患者（n=344）的临床试验中发现多个UGT1A6的SNP，包括rs17863783(P=0.0059,OR=3.68),rs4261716(P=0.0043,OR=1.76）和rs6759892(P=0.0038,OR=1.77），均与ACT显著相关，然而该团队通过另一个独立的临床研究（n=177）验证这一结果时[12]，只有UGT1A6rs17863783与ACT呈显著相关（P=0.0069,OR=7.98），研究显示UGT1A6rs17863783是UGT1A6的一个同义突变位点，也被称为UGT1A6*4，该位点突变可降低30%～100%的UGT1A6酶活性。

1.3硫酸基转移酶2B1(sulfotransferasefamilycytosolic2Bmember1,SULT2B1)

硫酸基转移酶（SULT）可催化各种外源性和内源性物质与体内的硫酸根离子结合，进而产生水溶性的硫酸盐类化合物。硫酸化可以提高很多物质的水溶性，增加其通过肾小管排泄的能力。SULT超家族主要包括酚（SULT1）和羟类固醇（SULT2）两大亚家族。Visscher等[12]通过几项儿童癌症患者的临床研究发现并验证SULT2B1rs10426377基因多态性与ACT显著相关（P=0.0015,OR=0.56），将患者按性别分组后发现，仅男童患者SULT2B1rs10426377基因多态性与ACT显著相关（P=2.1×10-4,OR=0.35），女童患者SULT2B1rs10426377基因多态性与ACT无相关性（P=0.42,OR=0.82）。研究人员推测可能是由于性激素参与SULT2B1表达的调控所致。

1.4谷胱甘肽S-转移酶

谷胱甘肽S-转移酶对自由基和致癌物质具有解毒作用。GSTP1rs1695位于第五外显子区域，该位点突变可导致酶活性差异。Windsor等[13]和Volkan-Salanci等[14]的研究均显示GSTP1rs1695基因多态性与ACT具有相关性，而其他几篇报道并未发现它们之间具有相关性[15,16]。此外Rossi等[15]也对GSTP1rs1138272基因多态性与ACT进行了分析，未发现它们具有相关性。

1.5CYP450氧化还原酶（cytochromeP450oxidoreduc-tase,CYPOR/POR)

POR是所有CYP450的唯一电子供体，POR的基因多态性可能影响POR本身的活性或者其与CYP450之间的电子传递，进而影响药物的代谢。加拿大一项有关儿童急性髓细胞白血病患者使用柔红霉素治疗的小型研究（<100名患者）报道了POR中3种内含子突变位点（rs2868177,rs13240755,rs4732513）基因多态性与ACT具有显著相关性[17]。

2、药物转运体

药物转运体是位于细胞膜上的功能性膜蛋白。人体内参与药物跨膜的转运体种类众多，按底物跨膜转运方向可分为参与药物摄取和外排两类转运体。介导药物进入细胞的转运体可将底物摄取入细胞以发挥药效，属于溶质性载体（SLC,solutecarrier）转运体家族，主要包括浓度型核苷转运体（CNT）、平衡型核苷转运体（ENT）、有机阴离子转运多肽（OATPs）、有机阴离子（OATs）及阳离子转运体（OCTs）等。介导药物外排的转运体可利用水解三磷酸腺苷（ATP）的能量对药物或内源性物质进行转运，属于ATP结合盒（ATPbindingcassette,ABC）转运体家族，主要包括P糖蛋白（P-gp）、多药耐药相关蛋白（MRPs）、乳腺癌耐药蛋白（BCRP）及胆酸盐外排泵（BSEP）等。

2.1SLC类转运体

SLC28A3(hCNT3）表达于全身各组织，包括心脏。SLC28A3可选择性地转运嘧啶和嘌呤以及一些抗癌药物，如吉西他滨和氟达他滨等。近年来研究发现SLC28A3也可将一些蒽环类药物（如多柔比星和柔红霉素）转运至细胞内[18]。SLC28A3rs7853758突变可降低SCL28A3mRNA的表达[19]。Visscher等[10,12]在加拿大和荷兰的儿童癌症患者中进行了多个大样本的列队研究，在初始研究（n=344）中发现SLC28A1(CNT1;rs2290271,rs2305364）和SLC28A3(CNT3;rs7853758,rs4877847,rs885004）和ACT显著相关，而在验证研究中（n=177）这些位点与ACT的相关性没有统计学意义。此外，在其他3个成人B细胞淋巴瘤和乳腺癌患者中的研究并没有发现SCL28A3基因多态性与ACT的关联[5,20,21]。Visscher等[22]的后续研究又发现了另外两个SLC转运体SCL22A7(OAT2;rs4149178）和SCL22A17（脑OCT;rs4982753）基因多态性也和儿童癌症患者ACT显著相关。

2.2ABC类转运体

早先的研究认为蒽环类药物的跨膜转运机制是被动扩散，后来发现蒽环类药物摄取动力学存在饱和现象，证明其是通过载体介导的易化扩散进入细胞的。有研究显示当过表达某种ABC类转运体，如ABCB1(P-gp）、ABCG2(BCRP）和ABCC1(MRP1）等，会阻碍蒽环类药物进入肿瘤细胞[2]。一些ABC类转运体可介导蒽环类药物的外排，其基因突变引起外排功能降低，从而导致蒽环类药物在细胞内的蓄积。例如rs4148808突变位点位于ABCB4基因的启动子区域，该突变可能影响到ABCB4基因的表达。有研究发现ABCB4rs4148808和rs1149222基因多态性与ACT风险增加有关，而这种相关性仅在女性中发现[12]。近年来有较多的文献研究了ABC类转运体基因多态性与ACT的相关性，其中ABCA1(CERP;rs3887137),ABCB1(P-gp;rs2235047,rs1045642),ABCB4(MDR3;rs1149222,rs4148808),ABCB11(BSEP;rs10497346),ABCC1(MRP1;rs45511401,rs246221,rs4148350,rs3743527),ABCC2(MRP2;rs8187694,rs8187710),ABCC5(MRP5;rs7627754),ABCC9(SUR2;rs11046217),ABCC10(MRP7;rs1214763）这些位点的基因突变和ACT的相关性具有统计学意义，但只有个别位点（ABCC2,rs8187710）在不同研究中得到重复验证（详见表1)[8,10,20,21,22,23,24,25]。

表1药物代谢酶与转运体基因多态性与蒽环类药物心脏毒性相关性文献总结

近年来人们逐渐认识到代谢酶和转运体基因多态性可能是引起ACT个体差异的重要原因，但迄今为止相关的研究报道非常有限，且大部分研究是在白人人群中进行的，研究对象多数为儿童癌症患者，在成人中的研究相对较少。由于不同的中心、不同的研究对象，不同的疾病、不同的位点，导致很多结果无法在多个研究中得到重复，甚至矛盾。所以对于代谢酶和转运体基因多态性与ACT的相关性目前尚不能得出明确的结论。现有的关于代谢酶和转运体基因多态性对ACT的影响的研究中，已得出明确结论且证据级别相对较高的文献显示UGT1A6rs17863783突变的患者具有较高的ACT风险，而SLC28A3rs7853758突变的患者具有较低的ACT风险，因此推荐儿童癌症患者接受多柔比星或柔红霉素治疗前对SLC28A3rs7853758和UGT1A6rs17863783基因位点进行检测[27]，该结论还不能外推到成人患者中。ACT与代谢酶和转运体基因多态性的关系还有待全球性、更大规模、年龄多样化的深入研究，同时结合突变基因的功能以及作用机制研究，增加药物基因组学证据，提高人们对药物基因组学检测的认识。可以预计未来药物基因组学将会被常规用于帮助减轻与不良事件相关的重大医疗负担（如ACT），并提高许多癌症患者的生活质量。

参考文献：

[1]石远凯,巴一,冯继锋,等.中国蒽环类药物特性专家共识[J].中国肿瘤临床,2018,45(3):110-112.

[3]中国临床肿瘤学会.蒽环类药物心脏毒性防治指南(2013年版)[J].临床肿瘤学杂志,2013,18(10):925-934.

胡楠,贺白,徐姗,王莉英.蒽环类药物心脏毒性相关代谢酶和转运体基因多态性的研究进展[J].中南药学,2020,18(06):1031-1037.

基金:江苏省药学会-奥赛康临床药学科研项目(No.A201920).