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喹硫平联合文拉法辛对文拉法辛及O-去甲基文拉法辛血药浓度的影响

2020-09-29 800 上传者：管理员

摘要：目的：探究喹硫平联合文拉法辛(VEN)与单用VEN后,对VEN以及代谢物O-去甲基文拉法辛(ODVEN)血药浓度的影响。方法：回顾性收集并纳入104例服用VEN的精神科住院患者的108个样本基本信息,包括患者的一般信息、给药方案以及VEN和ODVEN稳态血药浓度。根据给药方案分为试验组(VEN合并喹硫平组)和对照组(VEN治疗组)。用SPSS25.0软件对一般资料、用药信息指标进行分析。结果：试验组和对照组的ODVEN剂量校正后浓度分别为(1.48±0.55)和(1.08±0.44)ng•mL-1/mg•d-1,VEN与ODVEN总浓度分别为(483.22±303.06)和(353.34±199.31)ng•mL-1,超出治疗窗的比例分别为51.28%(20例/39例)和31.88%(22例/69例),差异均有统计学意义(P<0.01,P<0.05)。结论：VEN与喹硫平合并用药能显著增加ODVEN的血药浓度,同时会增加超治疗窗和超警戒值的风险,因此建议两药合用时应适当减少VEN的剂量,同时加强VEN和ODVEN血药浓度的监测,以便及时进行剂量调整,减少药物不良反应的发生。

关键词：
去甲基文拉法辛
喹硫平
文拉法辛
药物相互作用
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文拉法辛(VEN)是5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NE)能再摄取的双重选择性抑制药,是抑郁症一线推荐治疗药物,主要经细胞色素P4502D6(CYP2D6)代谢为活性产物O-去甲基文拉法辛(ODVEN)[1,2]。VEN联合喹硫平治疗双相情感障碍的疗效优于单用VEN,具有较好的临床疗效[3,4]。VEN与喹硫平的联合应用有增多趋势,而两者合并用药的相关药代动力学研究较少。本研究旨在探究两药合用时,喹硫平对VEN及ODVEN血药浓度的影响,为临床合理用药提供参考依据。

资料与方法

1病例选择

回顾性收集2018年1月至2020年3月广州医科大学附属脑科医院进行VEN药物治疗的精神科患者信息,共收集176例患者(71男/105女)的233个样本。

入选标准①住院患者;②患者长期口服VEN(至少5个半衰期),血药浓度达到稳态;③在我院进行过治疗药物检测;④患者调整剂量时,纳入患者的多个数据;⑤一个患者在同一剂量不同时间测定时,仅纳入最后1个时间测得的浓度。

排除标准①非住院患者;②血药浓度测定值为零值;③给药剂量信息不全;④服用VEN时间短,监测浓度未达到稳态;⑤仅有VEN和ODVEN一个数据或者数值不明确,只有范围;⑥已有文献报道合并用药明确影响VEN浓度的药物(如丙戊酸等)。

2药品与仪器

文拉法辛缓释片(商品名:博乐欣),规格:每片75mg,批号:181021,批准文号:国药准字H20070269,成都康弘药业集团股份有限公司生产;文拉法辛缓释胶囊(商品名:怡诺思),规格:每粒150mg,批号:T95220B,注册证号:国药准字J20160079,爱尔兰PfizerHealthcareIreland生产;盐酸文拉法辛片,规格:每片25mg,批号:20180227,批准文号:国药准字H20110150,常州四药制药有限公司生产;喹硫平片(商品名:思瑞康),规格:每片0.2g,批号:PF506,批准文号:国药准字H20184088,阿斯利康制药有限公司生产;喹硫平片(商品名:启维),规格:每片0.1g,批号:B181241,批准文号:国药准字H20010117,湖南洞庭药业股份有限公司生产;喹硫平片(商品名:舒思),规格:每片0.1g,批号:180866,批准文号:国药准字H20030742,苏州第壹制药有限公司生产。

LC-20A高效液相色谱仪,LCMS-8040质谱检测器,均为日本岛津公司产品。

3分组与处置方法

按照纳入排除标准,最终共纳入104例患者(37男/67女)的108个样本。对照组67例,单用VEN治疗(无其他抗抑郁药);试验组37例,合用VEN和喹硫平。

4血药浓度的测定方法

参考谢焕山等[5]的方法,用高效液相色谱-串联质谱进行VEN和代谢物ODVEN的血药浓度检测。VEN治疗达到稳态后,于清晨给药前抽取静脉血于抗凝管中,取血清样品100μL至2mLEP管中,加入内标工作液20μL,涡旋5s,加入沉淀剂乙腈500μL,涡旋1min,以1.465×104r·min-1离心5min,吸取上清液100μL,进样检测。

5观察指标

收集2组患者的一般资料(性别、年龄)、用药信息(VEN以及喹硫平的给药剂量、合并用药)、VEN和ODVEN的稳态谷浓度,并计算VEN和ODVEN剂量校正后浓度(C/D)及VEN与ODVEN总浓度(AM)。

6统计学处理

用SPSS25.0软件进行统计分析。计量资料用表示,对于符合正态分布的计量资料,组间资料比较用Independent-sampletTest;对于不服从正态分布的计量资料,组间资料比较用Mann-WhitneyU检验;计数资料用χ2检验进行组间比较。

结果

1一般资料

2组患者的一般资料比较,差异均无统计学意义(均P>0.05),组间具有可比性,见表1。

表12组患者的一般资料比较

2合用喹硫平对患者VEN以及ODVEN血药浓度的影响

试验组与对照组的CVEN和CVEN/D比较,差异均无统计学意义(均P>0.05),而试验组的CODVEN与对照组相比,差异有统计学意义(P<0.01)。为避免给药剂量对数据产生影响,对比2组患者的CODVEN/D,差异有统计学意义(P<0.01)。对比2组的AM,差异有统计学意义(P<0.05)。结果见表2。

3AM血药浓度分布情况

试验组与对照组超治疗窗的比例分别为51.28%(20个/39个)和31.88%(22个/69个),差异有统计学意义(P<0.05)。试验组超警戒值(800ng·mL-1)6个,样本占比15.38%,对照组超警戒值3例,样本占比4.35%,试验组与对照组低于治疗窗的比例较低,分别为2.56%(1个/39个)和2.90%(2个/69个),差异均无统计学意义(P>0.05),见表3。

表22组患者血药浓度、剂量校正后浓度(C/D)和总浓度(AM)的比较

表3AM血药浓度分布情况

讨论

本研究通过回顾性分析,从药代动力学的角度,探究VEN与喹硫平合并用药时,喹硫平对VEN及ODVEN血药浓度的影响,发现试验组的CODVEN/D较对照组高(P<0.05),AM明显增加,提示合并喹硫平可能引起ODVEN清除率降低,ODVEN血药浓度升高,与PAULZEN等[6]发现一致。推测原因:VEN一部分经CYP2D6、CYP2C19、CYP2C9代谢为活性产物ODVEN,一部分经CYP3A4、CYP2C19、CYP2C9代谢为非活性产物N-去甲基文拉法辛(NDV)[7];而CYP3A4是喹硫平主要代谢酶,其酶的活性易受多种因素影响,推测喹硫平与文拉法辛竞争CYP3A4酶的位点,使文拉法辛通过CYP3A4代谢减少,而活性代谢物ODVEN增加。

根据2017年9月,欧洲神经精神药理学与药物精神病学协会(AGNP)发布的《治疗药物监测共识指南》[8],可知AM的治疗有效范围为100～400ng·mL-1,警戒值为800ng·mL-1。本研究结果发现,合并喹硫平用药后,能显著增加ODVEN的血药浓度,试验组和对照组低于治疗窗内的样本占比分别为2.56%和2.90%,均低于5%,表明本院临床用药大部分合理;而试验组超治疗窗样本占比为51.28%,高于对照组(31.88%),提示临床用药超过治疗窗的风险增加,超过警戒浓度值的风险也增加,因此尽量减少联合用药,如确需联合用药建议适当减少文拉法辛剂量,同时AGNP共识指南指出VEN治疗药物监测推荐等级为2级,需加强VEN和ODVEN血药浓度监测,确保临床疗效和安全性,减少药物不良反应。

参考文献：

[4]高丹青,马笑风.文拉法辛联合喹硫平治疗重度抑郁症急性期患者的疗效观察[J].实用临床医药杂志,2020,24(1):62-65.

[5]谢焕山,卢浩扬,倪晓佳,等.HPLC-MS/MS法同时测定人血清中文拉法辛和O-去甲基文拉法辛的浓度[J].中国临床药理学杂志,2019,35(3):93-96.

肖桃,黄善情,谢焕山,陈宏镇,于东港,卢浩扬,王占璋,张明,尚德为,温预关.喹硫平联合文拉法辛对文拉法辛及O-去甲基文拉法辛血药浓度的影响[J].中国临床药理学杂志,2020,36(18):2785-2787+2794.