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胰腺癌患者围手术期静脉血栓栓塞症危险因素的研究进展

2022-01-18 162 上传者：管理员

摘要：静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism, VTE)是胰腺癌患者围手术期常见并发症之一,明确VTE的危险因素,制定防治措施,对降低VTE发生率有重要意义。本文回顾了近年相关文献,从肿瘤、治疗及患者相关因素这3个方面对胰腺癌患者围手术期VTE危险因素进行综述,旨在为临床防治该并发症提供参考。

关键词：
危险因素
围手术期
胰腺癌
胰腺癌手术
静脉血栓栓塞症
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胰腺癌手术时间长、创伤大，同时存在血液高凝、血液瘀滞、血管内膜损伤/功能障碍，是导致静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism, VTE)风险最高的恶性肿瘤之一，VTE发生率是其他腺癌的4～7倍[1]。VTE包括深静脉血栓形成、肺栓塞及内脏静脉血栓(门静脉或肠系膜上静脉血栓)。有报道认为VTE的发展与患者预后差有关[2,3],为更好地了解胰腺癌患者围手术期VTE危险因素，使患者更好地受益于预防性抗凝治疗，本文就胰腺癌患者围手术期VTE相关危险因素研究进展进行综述。

1、肿瘤相关危险因素

1.1肿瘤分期、部位与大小

肿瘤的恶性程度与分期和癌症相关高凝状态密切相关。Ohashi等[4]最近一项研究表明，癌症患者分期越晚，VTE发生率越高，以Ⅳ期胃癌、肺癌和胰腺癌最为明显。法国一项纳入731例新诊断胰腺癌患者的研究也显示，152例(20.79%)患者发生了VTE,局部晚期或转移性患者VTE发病率高于可切除或交界性肿瘤患者[5]。肿瘤转移是VTE的关键危险因素，胰腺癌患者VTE的高发病率可能与胰腺癌通常在晚期时发现有关。德克萨斯大学对670例胰腺癌患者的回顾性研究表明，肿瘤位于胰腺体/尾端是预测胰腺癌发生VTE的重要因素，这可能是因为相对于胰头肿瘤，胰体、胰尾肿瘤通常不会引起胰管、胆管梗阻，起病更隐匿，就诊时已存在局部进展或转移[6]。但Frere等[5]研究发现胰腺癌原发肿瘤位于峡部是发生VTE的独立预测因子，有1个或2个危险因素(即峡部位置或局部晚期/转移性肿瘤阶段)的胰腺癌患者在诊断后3个月内发生VTE的累积概率>10%。Faille等[7]发现胰腺癌转移性患者原发肿瘤的平均大小明显增大，且其D-二聚体水平取决于肿瘤大小，这可能是因为胰腺肿瘤的压迫致血液瘀滞，进而增加了血栓形成的风险。

1.2肿瘤细胞相关分子

胰腺癌的高凝状态与肿瘤组织因子(tissue factor, TF)高表达、白细胞活化释放中性粒细胞胞外陷阱(neutrophil extracellular traps, NETs)、肿瘤来源微粒体(microparticles, MPs)和血小板活化密切相关。作为凝血级联关键步骤，凝血酶和纤维蛋白在胰腺肿瘤并发VTE发生发展过程中也起到关键作用。

1.2.1组织因子(TF)

TF是FⅦ的跨膜受体，与FⅦ结合形成TF/FⅦa复合物引发外源性凝血级联反应，促进血栓形成[8]。TF由人体血管平滑肌细胞表达，也可以由部分恶性肿瘤细胞表达。最近研究发现多种信号通路参与调控肿瘤来源微粒体TF(microparticles-tissue factor, MPs-TF)的释放[9]。对包括结直肠癌、胃癌、脑癌和胰腺癌等癌症患者血浆的研究表明，TF和MPs-TF表达及活性升高，但仅在胰腺癌患者中TF或MPs-TF的升高与VTE明确相关[10,11]。Geddings等[12]发现来自人胰腺癌细胞系L3.6pl的MPs-TF以TF和凝血酶依赖的方式诱导血小板P-选择素的表达和血小板聚集从而激活血小板。Hisada等[13]研究表明TF/FⅦa复合物通过增加血管内皮生长因子的表达促进肿瘤生长，TF和剪切性TF通过保护肿瘤细胞免受自然杀伤细胞侵袭等机制促进转移，由此产生一种以肿瘤TF为靶点的新的抗癌疗法。

1.2.2中性粒细胞胞外陷阱(NETs)

随着凝血系统的改变，高凝状态下的癌症患者会进一步产生复合效应，导致血栓形成，而凝血一旦激活可加剧炎症，形成恶性循环。NETs是由中性粒细胞释放的DNA、组蛋白和颗粒蛋白形成的细胞外网络，在炎症刺激或病原体激活条件下产生[14]。NETs可能引发凝血，进而增加VTE的风险。胰腺癌细胞已被证明能刺激NETs的快速释放，促进静脉血栓形成[15]。Murthy等[16]在胰腺癌小鼠模型中证实NETs可通过刺激血小板和释放TF促进小鼠高凝状态，而氯喹能通过抑制NETs降低高凝状态。最近一项研究也表明微粒体和NETs能促进胰腺癌患者的高凝状态和静脉血栓形成，而炎症因子和NETs起着关键作用[17]。

1.2.3微粒体(MPs)

MPs是活化或凋亡细胞释放的小膜细胞。肿瘤来源MPs具有促凝活性，其为各凝血因子复合物的形成提供一个表面，带电荷磷脂和TF的存在增加了MPs的促凝活性。Stark等[18]发现在小鼠腔静脉血流受限模型中胰腺癌衍生的MPs(pcMPs)可促进血栓形成，这依赖于pcMPs和TF对凝血的协同激活。阻断磷脂酰乙醇胺依赖的X因子的激活可抑制pcMPs诱导的深静脉血栓形成，靶向磷脂酰乙醇胺MPs可为预防癌症相关血栓提供新的策略。

1.2.4血小板活化

血小板已被证明是深静脉血栓形成的关键因素，并能与肿瘤细胞相互作用以增强活化和聚集。肿瘤细胞诱导血小板聚集，血小板随之活化并释放次级介质，形成正反馈活化机制。血小板一旦活化就会脱颗粒释放高浓度可溶性因子。血小板活化标志物血小板因子4(PF4)被认为是胰腺癌的生物诊断标志物。高浓度的PF4与VTE风险增加及患者生存率下降相关[19]。

1.2.5肿瘤标志物——糖类抗原19-9(CA19-9)

CA19-9是胰腺癌最常用的肿瘤标志物，存在于黏蛋白中。黏蛋白可通过激活血小板和中性粒细胞等机制参与腺癌高凝状态的形成。Mattila等[20]最新研究发现未经治疗的胰腺癌患者CA19-9水平与凝血酶生成增加呈浓度依赖性相关。Woei等[21]研究显示胰腺癌患者并发VTE的CA19-9水平高于未发生VTE的患者。Peippo等[22]进一步证明胰腺癌患者CA19-9倍增时间与VTE有关。但能否通过凝血酶来鉴别高风险的胰腺癌患者有待进一步研究，这可能有利于靶向抗凝治疗。

1.2.6纤溶

癌症可导致纤溶抑制。纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)可抑制纤溶酶原激活物，增加血栓形成的风险，其在胰腺肿瘤和人胰腺细胞中均有表达。一项对胰腺癌患者的研究表明，血浆PAI-1水平及其活性升高与患者VTE风险增加独立相关，且证明表达PAI-1的人类胰腺肿瘤细胞会使小鼠静脉血栓溶解受损[23]。这提示PAI-1在胰腺癌VTE中起重要作用。

2、治疗相关危险因素

2.1手术治疗

目前为止，手术切除仍然是胰腺癌患者临床治愈的唯一途径，包括胰十二指肠切除术(Whipple术)、远端胰腺切除术和全胰腺切除术。胰腺癌手术具有创伤大、手术时间长等特点。近年来，胰腺癌腔镜手术有较大发展，但其需要长时间气腹和头高脚低位，这会导致股静脉血液瘀滞进而增加DVT风险，应受到重视。

2.1.1手术类型

Schlick等[24]研究发现手术类型与出院后VTE相关，3.8%的患者发生VTE,其中接受远端胰腺切除术患者与Whipple术患者相比，出院后VTE发生率增加近50%。这可能由于接受远端胰腺癌切除的患者更能接受腹腔镜手术，住院时间缩短，使VTE的诊断时间延长至出院后；此外，还可能与远端胰腺癌切除术后的化学预防率低于Whipple术有关。

2.1.2手术时间

长时间手术引起血液瘀滞、高凝状态和血管壁扩张导致内皮损伤，都极大地增加VTE风险。Moulder等[25]最新研究发现子宫切除术手术时间每增加60 min,其术后30 d内VTE风险将增加35%,且风险可累积。Majmudar等[26]对441例胰腺手术患者(胰腺癌331例，非胰腺癌110例)研究发现，共232例(56.3%)患者手术时间>300 min,两组患者VTE发生率都很高，约为20%。最近Müssle等[27]研究也证实手术时间延长是胰腺癌手术患者发生肺动脉栓塞的危险因素，胰腺癌患者术后发生VTE与手术时间密切相关。

2.1.3手术入路

腹腔镜手术因其创伤小、术后恢复快等特点，越来越多地应用于胰腺癌手术切除。既往研究表明，腹部手术使用微创入路时患者VTE风险降低，但其研究主要集中在手术时间短的良性疾病(如胆囊切除术和阑尾手术)或大部分患者处于头低脚高体位的手术(如结直肠手术)中[26,27]。微创入路的胰腺癌手术中长时间的气腹与头高脚低体位会对静脉血流动力学产生较大影响，且相对独立并具有叠加效应。Willobee等[28]发现微创入路手术与VTE独立相关，且与开放入路相比，增加了出院后VTE的风险。但Schlick等[24]发现，接受腹腔镜或机器人转开放手术的患者发生出院后VTE的可能性高于开放手术(2.8% vs 1.3%)。无论是何手术入路，胰腺癌术后VTE发生率均不低。

2.2化疗

化疗药物可直接引起血管壁急性损伤或导致血液高凝状态，从而使患者发生VTE风险显著增加。Kakkos等[29]研究发现接受一线化疗或新辅助化疗的胰腺癌、肺癌、卵巢癌或前列腺癌患者有症状和无症状VTE的发生率为10.3%,其中胰腺癌的VTE发生率最高(16%),接受一线化疗患者VTE发生率(10.9%)与接受新辅助化疗患者(7.1%)相比无差异。对426例术前接受新辅助化疗的胰腺癌患者进行回顾性分析，20%的患者术后90 d内发生VTE[30]。

2.3相关辅助治疗

在积极的胰腺癌治疗过程中，往往会涉及红细胞或血小板输注，红细胞生成刺激剂等药物，这些都会导致血液高凝状态[31]。

3、患者相关危险因素

患者相关危险因素涉及患者一般情况与合并症，如年龄、性别、BMI、卧床、贫血、静脉血栓史等。日本一项多中心前瞻性癌症VTE登记的基线报告显示，胰腺癌VTE的发病率最高(8.5%),并证实了女性、高龄、VTE病史和卧床≥4 d是VTE独立危险因素[4]。Martín-Martos等[32]在一项纳入5135例常见癌症患者研究中发现，癌症确诊后6个月内VTE发生率女性为62%、男性为59%;但在抗凝治疗过程中女性VTE复发率、大出血率和病死率与患有类似癌症的男性相似。Boone等[30]发现在胰腺癌患者新辅助治疗期间，治疗前血红蛋白<100 g/L和血小板计数>443×109/L与VTE独立相关，而BMI>35 kg/m2、术前血小板与淋巴细胞比值>260为术后VTE的独立预测因素。患者相关危险因素涉及面广，某些因素目前暂无定论，但进一步证实其中不可控因素的意义不大。应把可控的危险因素作为主要研究方向，尤其是可优化的相关危险因素。

4、小结与展望

胰腺癌仍是血栓形成风险最高的恶性肿瘤之一，胰腺癌患者围手术期VTE涉及肿瘤、治疗和患者相关危险因素。目前，胰腺癌患者围手术期VTE发生率并未大幅降低，未来的研究重点在于根据危险因素和生物学标志物对胰腺癌患者进行风险分层，早期识别高危患者，优化可控危险因素，制定个体化防治措施，降低VTE发生率。

文章来源：钟晓芳,程波.胰腺癌患者围手术期静脉血栓栓塞症危险因素的研究进展[J].现代临床医学,2022,48(01):65-68.