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临界可切除性胰腺癌的研究现状与展望

2024-04-22 95 上传者：管理员

摘要：胰腺癌发病率高，恶性程度高，预后差。临界可切除性胰腺癌（BRPC）是胰腺癌的一个重要类型，也是最近的研究热点。提高BRPC的疗效，有助于从总体上改善胰腺癌人群的预后。BRPC的概念近些年来有所更新，但目前仍缺乏一致的治疗方案。本文就BRPC的研究现状进行分析，包括对BRPC概念的演变和治疗现状的综述，并对未来研究的方向进行展望，以期为临床BRPC治疗方式的选择提供参考。

关键词：
临界可切除性胰腺癌
手术切除
放射治疗
新辅助化疗
胰腺癌
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近年来，胰腺癌（pancreatic cancer,PC）的发病率呈明显的上升趋势。中国国家癌症中心2021年的统计数据显示，胰腺癌位居我国男性恶性肿瘤发病率的第7位，女性恶性肿瘤发病率的第11位，占所有恶性肿瘤相关病死率的第6位[1]。近年来，在多学科综合治疗团队（multidisciplinary team,MDT）协作的模式下，临界可切除性胰腺癌（borderline resectable pancreatic cancer,BRPC）逐渐受到重视。临床上仅有少部分早期胰腺癌患者可以进行根治性手术，许多患者在确诊时已经处于相对较晚的阶段，即处于“borderline resectable”（临界可切除）。随着胰腺癌化疗的进展，在临床上我们发现，BRPC患者在接受化疗或放疗后可以有效降低手术切缘阳性率，进而实现根治性手术切除肿瘤，提高手术疗效，延长患者的总生存时间。目前，BRPC的治疗方法有了一些新的进展，但是选择何种治疗方法尚无定论。本文就BRPC概念的演变和治疗现状进行综述，并对未来研究的方向进行展望，以期为临床BRPC的治疗提供参考。

1、BRPC概念的演变

胰腺癌分为可切除的胰腺癌、交界可切除性胰腺癌和远处转移的晚期胰腺癌。BRPC在放射学和技术上可以被理解为可切除肿瘤和局部晚期肿瘤之间的中间阶段的肿瘤。这些肿瘤通常在一些专门的中心被认为可切除，但更有可能是手术边缘阳性的切除[2]。

Metha等[3]最先提出“BRPC”概念，他们用“临界可切除”代表在直接手术切除时边缘阳性风险高的肿瘤。2006年，美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network,NCCN）首次采用“临界可切除”一词定义边缘阳性切除风险高且应考虑新辅助治疗的胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarci‐noma,PDAC）。在2014年，NCCN指南[4]将BRPC定义为：无远处转移；肠系膜上静脉-门静脉有狭窄、扭曲或闭塞，但切除后可安全重建；胃十二指肠动脉侵犯达肝动脉水平，但未累及腹腔干；肿瘤侵犯肠系膜上动脉未超过周径的180°。2016年，国际胰腺学协会(International Association of Pancreatology,IAP)第20次会议指出，有两种不同类型的BRPC:BR-PV（单独的肠系膜上静脉/门静脉侵袭），180°或更大的肿瘤接触，双侧变窄或闭塞并且不超过十二指肠下缘的肠系膜上静脉/门静脉的侵袭；BR-A（动脉侵袭），肿瘤与上肠系膜动脉和/或腹腔轴的接触小于180°，没有显示狭窄或畸形以及肝总动脉的肿瘤基台，没有显示肿瘤与正确的肝动脉和/或腹腔轴的接触[5]。但是，该BRPC解剖学定义没有考虑肿瘤的生物学或宿主的生理学，而这两者都是可切除性的决定因素。因此，国际胰腺病学会（International Association of Pancreatology,IAP）于2017年发布的国际共识[6]对BRPC从解剖学、生物学、身体条件三方面来定义：①解剖学定义（BR-PDAC-A型），仅静脉受侵为BR-PDAC-PV，即肿瘤触及或侵犯肠系膜上静脉或门静脉周经≥180°并出现血管两侧狭窄或闭塞，但未超过十二指肠下缘；仅动脉受侵为BR-PDAC-A，即肿瘤侵及肠系膜上动脉和/或腹腔干周经<180°，且无狭窄或畸形，或肿瘤触及肝总动脉，但未累及肝固有动脉或腹腔干。②生物学定义（BR-PDAC-B型），解剖学可能可切除，临床可疑远处转移但未证实，即血清CA19-9>500 IU/mL和/或区域淋巴结转移（活检或PET-CT诊断）。③身体条件定义（BR-PDAC-C型），解剖学可切除，PS评分2分以上。可进一步将这些亚型进行组合，形成BR-PDAC-AB型、BR-PDAC-BC型、BR-PDAC-AC型、BR-PDAC-ABC型等。总的来说，尽管现行BRPC定义的版本众多，但是这些定义基本大同小异，主要都是基于CT等影像学检查，以肿瘤累及血管程度和受累血管切除重建可能性的评价为核心标准。

2、BRCP治疗现状

仅约20%的胰腺导管腺癌患者在确诊时可进行手术切除，30%为临界可切除及局部晚期，50%已出现转移[7]。目前，对于BRPC的治疗方法，主要包括直接手术切除、联合新辅助化疗的手术切除和放化疗结合后的手术切除。新辅助治疗手段包括化疗、内分泌、靶向、免疫及放疗，本文主要从化疗和放疗两方面来阐述。

2.1 直接手术切除

手术切除是胰腺癌患者最有效的治疗方法，但超过80%的胰腺癌患者因病期较晚而失去手术机会[1]。由于缺乏共识和证据，对于BRPC，许多外科医生会选择直接手术切除[8]。事实上，BRPC在显微镜下（R1切除）甚至宏观上（R2切除）不能完全切除的风险很高[9]。手术切除是BRPC的一种治疗方式，而R0切除是影响手术切除效果的重要影响因素。一项回顾性研究表明，R0切除状态（≥1 mm）与更高的生存率相关，对于胰头癌患者，切除状况对其长期生存具有特殊意义，R1切除的患者总生存期为16.8个月，而安全距离≥1 mm的R0切除患者总生存期为41.2个月[10]。有研究使用更新的评估边缘的标准，证实了R0切除的生存益处[11,12]。一项纳入561例接受胰十二指肠切除术患者的研究显示，R0(≥1 mm)、R1(<1 mm)和R1（切除边缘受累）切除的患者5年生存率分别为37.7%、30.1%和20.3%[11]。另一项纳入133例胰腺导管腺癌切除术患者的研究显示，24例接受手术切除的BRPC患者的预后明显优于不可切除的PC患者，但明显低于可切除的PC患者[2]。因此，笔者认为切缘状况可能是决定切除后生存率的一个重要的独立预测因素。

2.2 联合新辅助化疗的手术切除

BRPC的特征是胰腺发生癌变后静脉或动脉受累被诊断为具有可切除的可能性，因此新辅助化疗的主要目的是选择有利于肿瘤切除及预后的治疗，而不仅仅是减小肿瘤大小[5]。有报道称，直接手术切除切缘阳性风险很高，而术前放化疗具有更高的R0切除率，淋巴结阳性和局部复发更少[10]。新辅助化疗具有以下优势：①可进行早期全身治疗；②可以解决影像学上未发现的隐匿转移病灶；③治疗期间行疗效评估及重新分期；④提高R0切除率；⑤减少术后并发症。但这种方法也有缺陷：①由于治疗过程中疾病进展，手术机会减少；②降低肿瘤分期的作用有限等。基于新辅助化疗的理论优势，其应用越来越广。2021年发布的NCCN指南[13]建议对BRPC进行新辅助化疗，而不是直接手术，特别是具有CA19-9显著升高、原发灶大、明显消瘦、剧烈疼痛等高危因素的患者，不建议直接手术[1]。然而限于目前医学的发展，暂时没有标准的新辅助化疗方案，NCCN所推荐的新辅助化疗方案有：①FOLFIRINOX方案（亚叶酸钙，氟尿嘧啶，伊立替康和奥沙利铂）；②吉西他滨+顺铂；③吉西他滨+白蛋白紫杉醇[1]。

对于FOLFIRINOX方案，在一项单臂Ⅱ期临床试验中，Murphy等[14]通过分析48例术前接受新辅助FOLFIRINOX方案（氟尿嘧啶、伊立替康、奥利沙伯）且术后接受个体化放化疗(chemoradiotherapy,CRT)治疗的BR-PDAC患者，结果证实FOLFIRINOX方案（氟尿嘧啶，伊立替康和奥沙利铂）的新辅助化疗在BRPC患者中实现了较高的R0切除率，可以延长患者的中位无进展生存期和总生存期。两项Meta分析显示，对BRPC患者和局部晚期胰腺癌患者使用FOLFIRINOX方案化疗后，R0切除率均有所提高[15,16]。

对于吉西他滨方案，德国CONKO-001试验对368例PDAC患者进行单独观察或应用吉西他滨方案（6个周期）治疗，结果显示，相比于单独观察的患者，接受吉西他滨方案治疗的患者无病生存期时间更长[17]。Jang等[18]的Ⅱ/Ⅲ期RCT比较了吉西他滨新辅助放化疗后接受手术与前期直接手术的BRPC患者的疗效，结果显示，新辅助放化疗组的患者2年生存率和中位生存期明显优于直接手术组；新辅助放化疗组患者的肿瘤明显小于直接手术组；与直接手术组相比，新辅助放化疗组患者的阳性淋巴结数量显著减少；新辅助放化疗组患者的R0切除率也显著高于直接手术组。2020年的一项多中心PREOPANC试验比较了前期直接手术与吉西他滨新辅助化疗的效果，通过意向性治疗分析，2组患者的总生存期无显著差异；然而术前放化疗的患者R0切除率更高，出现病理性淋巴结的可能性更小[8]。一项纳入362例受试患者的多中心随机Ⅱ期Prep-02/JSAP-05试验表明，接受吉西他滨新辅助化疗的患者总生存率高于直接手术组，而切除率、R0切除率或复发率无统计学差异[19]。另一项ESPAC-5F试验研究表明，直接手术组与新辅助化疗组患者的切除率无显著差异，但与直接手术相比，新辅助化疗能提高患者1年生存率[20]，进一步证实了新辅助化疗治疗BRPC的疗效。

除了直接手术与单种化疗药物的疗效对比外，也有相关不同种类化疗药物的横向对比试验。一项随机Ⅱ期试验比较了FOLFIRINOX化疗方案与吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇(GEM/nab-PTX)化疗方案，结果显示，2组的总生存率无显著差异；使用FOLFIRINOX或GEM/nab-PTX新辅助化疗方案可行且耐受性良好，R0切除率高达67.4%[21]。一项ESPAC-3试验比较了吉西他滨和5-FU的临床效果，结果显示，2组患者中位生存期或中位无进展生存期无显著差异[22]。另一项纳入732例的ESPAC-4试验比较了5-FU联合吉西他滨与吉西他滨单药治疗的临床效果，结果显示，5-FU和吉西他滨联合治疗的患者中位总生存期为28个月，而吉西他滨单药治疗的患者中位总生存期为25.5个月[23]。还有研究证实，在新辅助化疗中，FOLFIRINOX方案较吉西他滨和卡培他滨的患者1年生存率更高[20]。总的来说，BRPC的化疗用药方案多样，但目前并未统一。

虽然前述研究已经表明了新辅助化疗对胰腺癌的好处，但这些研究大多是回顾性研究，且只分析了接受手术的患者，排除了因毒性、疾病进展或存在转移性或不可切除的疾病而未能进行手术的患者，因此，仍缺乏支持新辅助化疗的高质量证据。尽管新辅助化疗对于BRPC的治疗效果较好，但是在具体实施过程中还存在问题，主要体现在：首先，在进行新辅助化疗期间，患者可能会出现病情加重、身体一般情况下降、肿瘤进展导致出现多处扩散或浸润程度加深，此时即使立刻手术也无法达到R0切除，因此，必须对进行新辅助化疗的患者再评估以判断其是否可以耐受手术及术后是否可以达到预期效果；其次，有部分患者在试验中或试验后会出现中性粒细胞减少、血小板减少、恶心呕吐、腹泻等不良反应[18]。在一项四臂试验[20]中，新辅助化疗组中9例(18%)患者报告了12种3级或以上的严重不良事件；另一项前瞻性Ⅱ期临床试验纳入51例患者，其中8例因不良反应而未完成新辅助化疗，提示新辅助化疗的不良反应也值得关注[21]。

2.3 放化疗结合后的手术切除

近年来，管理BRPC的放化疗方案成为研究热点。有研究表明，全身化疗后放疗的辅助方法用于治疗BRPC，可以增加R0切除率，提高患者的治愈率，从而改善疾病的局部和全身控制；同时，其还可筛选较难通过手术获益的患者，从而避免不必要的手术创伤[24]。目前临床应用的放疗方法有标准放疗、立体定向放疗（stereotactic body radiation therapy,SBRT）和调强放疗（intensity modulated radiation therapy,IMRT)。有研究表明，患者接受辅助化疗后对放射治疗耐受性良好，不会影响后续手术的选择或增加术后并发症，且可以提高R0切除率[25]。另有研究表明，放射治疗在BRPC患者中的作用尚未完全确定，而辅助化疗后行放射治疗已被证实可提高R0切除率，且不会增加器官的毒性风险[24,26]，但是对于放疗导致的胰腺组织纤维化是否会增加手术难度目前还有待进一步研究。尽管上述试验表明放疗在BRPC患者的治疗前景非常广阔，但由于胰腺位置特殊，周围有胃、十二指肠、肝等重要的器官，这些器官对于放射线比较敏感，尤其是十二指肠和胃经过照射后，可能会出现胃肠道不适，因此是否将放射治疗应用于BRPC目前仍存在争议，临床上一般会在化疗效果不好时选择联合放射治疗。笔者认为尽管放射治疗的局限性较大，但确实提高了BRPC患者的边缘阴性切除率，因此还需要更多的前瞻性研究来确定如何将放疗与其他治疗方案更好地结合，以提高BRPC患者的切除率和生存率。

3、展望

以往对BRPC的界定并不统一，且对于R0切除的定义也存在不同的标准，因此各研究间的结果可能差异较大。现行普遍接受的BRPC定义近年来才逐渐确立，尚缺乏以BRPC为研究对象的研究，且BRPC的治疗方式多样，尚无标准的方案，未来仍然需要在新概念的基础上，进行多中心、大样本、前瞻性、随机对照的高质量研究。鉴于胰腺癌较高的异质性和诊治的复杂性，精准的分期和规范化诊治实施需要一个针对胰腺肿瘤进行诊治研究的专业化和专病化MDT平台的参与，随着MDT模式在各大中心的推广，未来需要各大中心合作开展高质量的临床试验，以客观评价手术、新辅助治疗在其中的地位和作用，使患者获益最大化。

参考文献:

[1]国家卫生健康委办公厅.胰腺癌诊疗指南(2022年版)[J].临床肝胆病杂志,2022,38(5):1006-1030.

[7]陈泽刚,王永兵,欧涛.临界可切除胰腺癌新辅助治疗研究进展[J].肿瘤防治研究,2022,49(9):982-986.

基金资助:重庆市自然科学基金面上项目(cstc2021jcyj-msxmX0294);重庆市自然科学基金博士后项目(cstc2020jcyj-bshX0033);重庆市科卫联合项目(2021MSXM139);

文章来源:黄诗佳,梁荣,汪思宇,等.临界可切除性胰腺癌的研究现状与展望[J].局解手术学杂志,2024,33(04):355-358.