首页 > 论文范文 > 医药卫生论文 > 影像检验论文 > 影像诊断论文 > 术前影像病理特征及肿瘤标志物预测乳腺癌前哨淋巴结转移风险

术前影像病理特征及肿瘤标志物预测乳腺癌前哨淋巴结转移风险

2024-09-12 139 上传者：管理员

摘要：目的根据乳腺癌患者术前的影像病理特征以及肿瘤标志物指标来构建预测模型以预测前哨淋巴结(SLN)的转移情况。方法回顾性分析2022年1月至2023年4月在郑州大学第一附属医院收治的232例乳腺癌患者的术前检查资料，并按照3∶1随机分为训练集(174例)和验证集(58例)，进行单因素分析和多因素logistic回归分析，以确定影响SLN转移的独立预测因素，并构建列线图，分别采用受试者工作特征曲线(ROC曲线)分析，校正曲线分析和决策曲线分析，评估模型的准确性以及临床应用价值。结果多因素分析结果显示，可触及性、CA153、钙化、ALN血流信号是SLN转移的独立危险因素(P <0.05)，将4个独立变量整合到nomogram图中，并绘制ROC，训练集和验证集的AUC分别为0.810(95%CI:0.744～0.876)、0.737(95%CI:0.606～0.867)，校准曲线显示具有良好的预测准确性。结论建立一种nomogram来术前预测乳腺癌患者SLN转移风险，为临床实践提供了一种非侵入性的方法，并作为一种可靠的工具来识别不必要SLN活检的乳腺癌患者，有助于制定进一步腋窝淋巴结清扫术(ALND)及辅助治疗的决策。

关键词：
乳腺癌
前哨淋巴结
多维度指标
影像学特征
预测模型
加入收藏

乳腺癌作为全球女性最高发的恶性肿瘤，数据显示2020年全球新增乳腺癌病例约226万例，新增死亡68.4万例，近年来发病率呈显著上升趋势，严重威胁着女性的生命健康[1-2]。前哨淋巴结（SLN）是癌细胞转移的第一站淋巴结，评估SLN的状态对于指导患者之后的手术治疗具有重要意义，前哨淋巴结活检（SLNB）作为一种辅助诊断技术，已成为病理证实乳腺癌患者标准的手术治疗方式，既往有研究[3-4]认为SLN无转移或者1～2个出现转移时，可不行腋窝淋巴结清扫术（ALND），然而，在实际的临床实践中，术前仍然没有一套固定的标准来判断SLN的转移情况，往往要依据术中的病理诊断来决定是否行ALND，这不仅会降低手术治疗的整体效率，而且对于所有的乳腺癌患者行SLN，易导致患者术后发生淋巴水肿、感染等并发症[5]。因此临床急需一套微创且准确的辅助诊断方式评估SLN转移状况，其中影像病理学特征以及肿瘤标志物检测作为两种操作简单、成本较低且无创的检测方式，尤其超声及钼靶检测目前已普遍常规应用于乳腺癌患者腋窝淋巴结（ALN）状况评估，但鲜有研究将其联合肿瘤标志物用于评估SLN转移与否，仍存在一定临床缺口。基于此，本研究拟通过分析乳腺癌患者的临床病理特征、影像学表现、肿瘤标志物等多维度指标，并绘制SLN nomogram预测模型来帮助临床医生判别SLN状态，以规避非必要的SLNB。

1、资料与方法

1.1一般资料

回顾性分析2022年1月至2023年4月在我院接受乳腺癌保乳或根治手术并进行SLN的患者资料，纳入标准如下：（1）均为女性；（2）病理证实为单侧浸润性乳腺癌；（3）术前均进行超声、钼靶和肿瘤标志物检查并有完整的基线记录；排除标准：（1）孕妇；（2）术前接受放化疗或者内分泌治疗；（3）资料缺失；（4）既往有乳房手术或腋窝手术者。结果232例患者入组，其中训练集174例，64例SLN阳性，占比36.8%(64/174）；验证集58例，25例SLN阳性，占比43.1%(25/58）。

记录所有患者的临床病理以及检查检验数据，包括年龄、绝经状态、体质量指数（BMI）、可触及性、雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人类表皮生长因子受体2(HER-2）、Ki-67、分子分型、组织学分级、脉管浸润、超声最大径、ALN有无回声，ALN皮髓质分界状态，ALN有无血流信号、钼靶有无钙化、癌胚抗原（CEA）、糖类抗原（CA)125、CA199、CA153、CA724、SLN状态等，若病灶数量>1个，仅对最大病灶进行评估。经单因素分析上述特征在两组间的差异无统计学意义（P>0.05，表1）。本研究已取得本院医学伦理委员会的批准（伦理审批号：2023-KY-1382-002）。

1.2检查方法

所有患者均行本院彩色多普勒超声检查，采用的超声仪器型号为Affiniti 50彩色超声诊断仪，探头频率4～15 MHz。由2名副高及以上职称的医师操作。患者仰卧位，双侧上肢上举并外展，将探头接触检查双侧乳腺及腋窝，观察并记录患侧癌灶以及ALN的数量、大小、形态、边界、血流信号情况等。

采用数字乳腺机（购自东莞健威医疗器械有限公司），采用自动曝光装置，行内外斜位及头尾标准双体位投照。

1.3病理诊断标准

癌灶的病理诊断结果采用显微摄像机图像分析系统，计算免疫组化结果阳性的肿瘤细胞和总的肿瘤细胞的数量之比，ER或PR>1%为阳性，HER2状态3+为阳性，若HER2状态为2+，则进一步行荧光原位杂交（Fluorescence in situ hybridization,FISH）检测，检测结果为扩增时才可确定为阳性。Ki-67<14%为低表达，Ki-67≥14%为高表达。根据2013年St Gallen国际专家共识[6]，乳腺癌被分为以下5种亚型：Luminal A[ER+和（或）PR+,HER2-，Ki67<14%],Luminal B[ER+和（或）PR+,HER2-，Ki67≥14%],Luminal B HER2(+)[ER+和（或）PR+,HER2+，任何Ki67],HER2过表达（ER-，PR-，HER2+），以及三阴性（TNBC)(ER-，PR-，HER2-）。

1.4统计学方法

对于正态分布的资料，采用t检验、χ2检验或Fisher精确概率法比较组间差异；对于偏态分布的资料，以中位数（四分位数）[M(P25,P75）]表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。采用单因素有序分析以确定每个变量与淋巴结转移可能性的相关性。以P<0.05（双侧）为差异有统计学意义，并将其纳入多因素logistic回归分析。将训练集中的独立预测变量用R软件的“rms”软件包构建预测SLN转移的nomogram，并对验证集患者进行验证。绘制受试者工作特征曲线（ROC）并计算95%置信区间（95%CI），同时，采用校准图来评估模型的识别能力和准确性，并进行决策曲线分析（decision curve analysis,DCA）对临床患者的实际获益进行评估。所有的统计分析均采用SPSS 27版（SPSS Inc）和R 4.2.2版进行。

2、结果

2.1 SLN转移的单因素分析

单因素分析显示，BMI、可触及性、CA153、CA199、脉管浸润，肿瘤最大径（mm）、肿瘤血流信号、有无钙化、ALN回声、ALN分界、ALN血流信号、SLN最大径（mm）是SLN转移的潜在预测因子（P<0.05，表2）。

表1 训练集与验证集特征比较

2.2 SLN转移的多因素logistic回归分析

将单因素分析有意义的变量进一步纳入多因素logistic回归分析中，结果显示，癌灶可触及（OR=4.758,95%CI:1.77～12.79,P=0.003），肿瘤标志物CA153升高（OR=1.064,95%CI:1.001～1.130,P=0.039），钼靶显示钙化（OR=2.524;95%CI,1.129～5.641,P=0.046），超声可见ALN血流信号（OR=6.044,95%CI:1.378～26.521,P=0.007）是与SLN转移风险相关的独立预测因素（P<0.05），表3。

表2 训练集基线特征单因素分析

2.3列线图的建立

所有的独立预测因素被用于建立列线图（图1),nomogram结合了可触及性（可触及为1，不可触及为0）、CA153、钙化（存在钙化为1，无钙化为0）、ALN血流信号（有血流信号为1，无血流信号为0）这些自变量。当直线向上画到分数轴时，自变量对应一个特定的分数，总得分为各个变量得分之和，从总得分轴上画一条垂线，反映了SLN转移的预测概率。一旦确定了总分，在总分和最后一行之间就会有一条垂直线。第7行预测SLN转移的风险。

2.4列线图预测模型的评估

训练集和验证集的ROC曲线下面积（AUC）分别为0.810(95%CI:0.744～0.876）（图2A）和0.737(95%CI:0.606～0.867）（表4、图2B）。当训练集ROC截断值达到最高值0.390时，其特异度为0.806，灵敏度为0.758，当验证集ROC截断值达到最高值0.724时，其特异度为0.857，灵敏度为0.565。在Hosmer-Lemeshow检验拟合优度中得到，训练集：χ2=9.599,P=0.294，验证集：χ2=3.190,P=0.922，提示模型的预测能力好。此外，校准曲线显示，在训练组（图3A）和验证组（图3B）中观察到的结果与预测结果吻合良好。DCA用于评估诊断模型的益处，以促进关于模型选择和使用的更合理的决定。DCA的净效益是通过从真阳性的比例中减去所有假阳性患者的比例，并权衡放弃治疗的相对危害和不必要治疗的不良后果来计算的。本研究的DCA显示（图3C-D），在0～50%的概率范围内，nomogram比不治疗或者全部治疗能获得更多的益处。

表3 预测SLN转移的多因素logistic回归分析

图1 预测SLN阳性的nomogram

表4 训练集与验证集ROC诊断效能

图2 训练集和验证集中列线图的ROC曲线

3、讨论

本研究通过综合纳入浸润性乳腺癌患者的临床病理因素、术前影像学特征及血清学指标，通过单因素与多因素筛选出SLN转移的高风险因素，并建立列线图预测模型，通过内部验证评估模型的预测效能。研究结果表明，列线图可直观地计算出SLN转移风险，可以作为SLNB术前甚至是乳腺肿瘤切除术前与患者讨论治疗策略时更易接受的临床工具。

张强等[7]通过临床病理因素分析得出SLN转移与病理类型、原发肿瘤最大径等的相关性，发现目前可用的预测工具中，nomogram准确性高，可判别性好，方便在临床上应用，可以改变乳腺癌患者的治疗模式[8-9]。既往乳腺肿瘤列线图主要关注非SLN转移风险[10-12]或ALN转移风险[13-15]，预测行ALND的可能性，以降低患者术后并发症的发生率。然而，较少有人研究关注SLN的状态。此外，这些模型中涉及的因素大多为术后获得的病理指标，如组织学分级、受体状态、肿瘤亚型等，但这些指标术前难以获取，限制了其在术前预测中的使用。一些研究[14,16-17]尝试引入影像组学检查来预测乳腺恶性肿瘤或淋巴结转移，但临床应用尚未成熟，且需要进一步的验证。本研究虽分析了病理因素与SLN转移的关系，但结果无统计学意义，并未纳入到最后的模型中，这使得最终的预测模型可以应用于未确诊乳腺癌但有高风险因素的患者。

本研究中，肿瘤可触及、钼靶显示有钙化、血清CA153水平高以及超声显示ALN存在血流信号与患者SLN转移相关，可触及性特征在临床中主观性较强，但仍是乳腺癌患者必要的临床检测手段，也往往作为患者就诊的首发因素，其在临床诊断中的作用不可低估[18]。钙化是乳腺钙质的沉积，当肿瘤生长迅速，代谢活跃时，缺氧和营养缺乏就会导致缺血坏死和钙沉积，导致钼靶图像出现钙化，钙化的大小和形态对乳腺癌的诊断有强烈的预测作用[19]，同样，本研究也发现钙化与SLN的转移密切相关，与未钙化病灶相比，钙化的风险增加了2.2倍，这提示临床医生应警惕肿瘤的钙化，尤其是簇状钙化以及线性分布的点状钙化，胡仰玲等[20]等研究认为钙化是Luminal B型乳腺癌转移预后的独立危险性因素，这也提示钙化可能与肿瘤细胞的分子靶点有着更深刻的联系，有助于进一步为患者提供更精确的疗效预判及个体化治疗。

图3 训练集和验证集的校准曲线及决策曲线分析

超声图像可显示乳房与腋窝的病情发展，XIONG等[21]发现肿瘤最大径、针状边缘和离皮肤的距离均是影响乳腺癌ALN转移的独立预测因素，WANG等[22]的研究发现超声ALN形状不规则，皮髓质分界不清，ALN有血流信号与SLN转移高度相关，本研究认为ALN有血流信号是更为重要的预测因素，其在列线图中所取得的分值为48分，与其他指标相比影响程度更大，这可能反映了肿瘤一定程度上并不局限于乳腺生长，已经发生了扩散转移的倾向。随着肿瘤分子机制和生长微环境研究的深入，肿瘤生物学特性对患者预后的影响越来越受到重视，肿瘤标志物作为判断乳腺癌患者病情变化的重要的参考指标，也被纳入统计分析，尽管其动态监测会更有助于临床判断，但CA153作为一种特异性跨膜糖蛋白[23]，自20世纪80年代以来一直被用作乳腺癌的血清生物标志物。本研究将各类肿瘤标志物一同纳入分析，显示出CA153具有更大的参考意义，这与以往的研究相符[24-26]，更好地反映了肿瘤生物学特征在乳腺癌进展中的作用。

本研究综合乳腺癌患者术前各项检查指标成功建立nomogram SLN状态预测图，与以往研究相比，纳入了更多的相关指标，模型更趋于完善，使得医生能够在进行SLNB前对患者的SLN转移风险进行有效的评估，从而制定无创的术前临床决策和个体化治疗方案，有利于减少手术时间，给予患者更好的治疗体验。但本研究为单中心回顾性研究，样本量有限，需多中心大样本的临床研究进一步验证。

参考文献:

[7]张强,牛连杰,黄涛,等.早期乳腺癌520例前哨淋巴结转移关联性分析及预测研究[J].中华肿瘤防治杂志,2020, 27(22):1850-1854.

[16]暴珞宁,王瑛,陈东,等.超声影像组学标签预测乳腺癌前哨淋巴结转移的价值[J].实用医学杂志,2021, 37(15):2007-2011.

[20]胡仰玲,曾辉,何子龙,等.钙化型乳腺癌的分子分型特点及其预后分析[J].实用医学杂志,2020, 36(10):1354-1359.

[25]冯霖,何真,王欣欣.超声BI-RADS分级联合血清CA153､CEA､ALP检测在乳腺癌早期诊断及腋窝淋巴结转移预测中的应用[J].中国医学创新,2023, 20(28):146-152.

基金资助:河南省高等学校重点科研项目计划(编号:19B320042); 河南省医学科技攻关计划(联合共建)项目(编号:LHGJ20190141); 河南省医学教育研究项目(编号:Wjlx2020063);

文章来源:李劭晋,郑世鹏.术前影像病理特征及肿瘤标志物预测乳腺癌前哨淋巴结转移风险[J].实用医学杂志,2024,40(17):2418-2424.