胃癌是全球第五大最常见的癌症，也是第三大癌症死亡原因[1]。我国是胃癌高发国家，发病率占全球43.9%。由于不良生活习惯（高盐饮食、食用亚硝酸盐过多食物、长期饮食不规律）、工作压力增大、幽门螺杆菌的感染、吸烟、饮酒、过度肥胖以及缺乏癌症早期筛查的观念等原因[2,3,4]，临床上多数胃癌患者确诊时已处于晚期，即临床Ⅳ期[5]。ToGA研究[6]证实，曲妥珠单抗联合化疗一线治疗可使人类表皮生长因子受体-2(human epidermal growth factor re⁃ceptor-2,HER2）阳性晚期胃癌患者总生存期（over⁃all survival,OS）超过1年，客观缓解率（objective re⁃sponse Rate,ORR）从34.5%提高到47.3%，成为胃癌靶向治疗的里程碑，使得胃癌从传统治疗迈入分子靶向治疗新时代。目前，胃镜检查或肝脏活检，被认为是鉴别晚期胃癌中HER2表达状态的金标准[7]。但取样错误、样本量小、等待免疫组织化学结果时间长以及活检相关的并发症而产生的局限性仍然存在。多层螺旋CT(multi-spiral computed tomog⁃raphy,MSCT）是评估胃癌范围和远处转移的一种重要手段。本研究探讨晚期胃癌HER2表达与MSCT多参数影像表现的相关性关系，从而为晚期胃癌HER2表达的诊疗提供依据。

1、资料与方法

1.1研究对象

收集2017年6月至2021年12月晚期胃癌患者临床资料并最终纳入患者62例，其中男性36例，女性26例，年龄39-85岁，中位年龄65岁。纳入标准：①伴有不可切除的局部进展期胃癌（IVa期）和伴有远处转移胃癌（IVb期）的组织病理学或影像学表现；②具有符合诊断CT图像；③经免疫组化染色HER2表达结果。排除标准：①增强CT检查前已经接受过治疗的患者；②无HER2检测结果；③质量不符诊断要求的CT图像。所有患者在接受MSCT检查前均已进行宣教并签署知情同意书。本研究已通过医院伦理委员会批准。

1.2方法

1.2.1 HER2胃癌的检测方法

根据2016年胃癌HER2检测指南判断及评分标准，采用免疫组织化学染色（immunohistochemis⁃try,IHC），荧光原位杂交法（fluorescence in situ hy⁃bridization,FISH),IHC结果为3+则确诊为HER2阳性，若结果为2+则需要进一步行原位杂交技术，即免疫结果为2+并FISH阳性患者则确诊为HER2阳性，IHC结果为0或+则确诊为HER2阴性[7]。由2名高年资病理医师独立复阅病理切片。

1.2.2 CT检查方法

采用德国西门子公司Siemens Somatom Defini⁃tion 128层螺旋CT扫描，患者禁食6-8小时，检查前饮用温水500-800ml，并对患者进行呼吸训练。行仰卧位腹部平扫及增强三期。扫描管电压120kV，自动管电流调制，螺距0.6，重建层厚、层间距均为1mm。增强CT检查时，碘帕醇造影剂加温至37℃，使用Medrad Stellant高压注射器以3.0mL/s速率注射，剂量1.5ml/kg碘帕醇（300mgI/mL）造影剂；应用对比剂自动跟踪触发技术，动脉期监测降主动脉动脉期CT值升至120HU后6s扫描，门静脉期于动脉期后30s扫描，延迟期为150s。所有图像资料均传送至syngo.via工作站进行分析处理，对病灶进行多平面重建（multi-planar reconstruction,MPR），图像再传至图像存储与传输系统（picture archiving and commubnication system,PACS）。

1.3 CT图像特征分析

所有CT图像经PACS略去患者信息标志。由2位医学影像科高年资CT医师进行独立盲法阅片，观察并记录肿瘤位置、大小、厚度、边缘、强化程度、强化模式、是否有淋巴结转移、肝转移及腹膜转移，作出全面分析和诊断，如果意见不一致时，则邀请更高职称医师分析讨论达成共识。肿瘤强化程度标准：轻度强化（CT增强绝对值增加10-30Hu），明显强化（CT增强绝对值增加40Hu以上）。强化方式标准：测量肿瘤内同期强化最明显、最不明显的区域分别测量CT值差值，均匀强化（差值<10Hu），不均匀强化（差值≥10Hu）。淋巴结转移阳性标准：依据UICC/AJCC第八版分期结合日本胃癌的分类标准，将短径≥10mm类圆形肿大淋巴结、短长径比>0.7、形态不规则、病灶周围有一簇≥3个淋巴结，或有坏死灶的淋巴结、高强化或强化不均作为判断转移标准。日本胃癌协会将淋巴结分为23组，其中No.1-No.12和No.14v淋巴结定义为区域淋巴结，余组淋巴结转移时诊断为M[8,9]。

1.4统计学分析

所有统计检验均采用SPSS25.0统计软件包分析，用Kappa一致性检验来评价2位CT医师诊断的一致性。计数资料以[n（%）]表示，采用卡方检验比较组间数据的统计学差异。以HER2表达阳性或阴性为因变量，以两组间差异具有统计学意义的征象为自变量，进行多因素Logistic回归分析确定阳性组与阴性组的重要CT特征。结果以OR值及其95%置信区间（CI）表示。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1晚期胃癌HER2表达情况与临床病理特征的相关性

HER2阴性组47例（75.8%）、HER2阳性组15例（24.2%）。发病年龄<60岁21例、≥60岁41例，男36例、女26例；分化程度：中/高分化15例、低分化/未分化47例；Lauren分型：肠型19例、弥漫型/混合型43例。两组间进行卡方检验，患者的年龄（χ2=0.003,P=0.960）、性别（χ2=0.030,P=0.861）、分化程度（χ2=0.008,P=0.929）、Lauren分型（χ2=0.004,P=0.950）比较差异均无统计学意义。见表1。

表1 HER2阴性组和阳性组晚期胃癌患者的临床病理特点比较

2.2晚期胃癌HER2表达情况与MSCT多参数影像表现相关性

患者的多参数MSCT影像表现特征方面，2位CT医师分别测量62例胃癌病变的大小、厚度、CT增强绝对值，ICC均>0.75，一致性较高。肿瘤部位：胃食管交界部3例、胃部59例，肿瘤厚度<15mm 17例、≥15mm 45例，肿瘤大小<50mm 22例、≥50mm 40例。强化方式：均匀强化38例、不均匀强化24例。强化程度：轻度强化26例、明显强化26例。是否淋巴结转移：有淋巴结转移47例、无淋巴结转移15例。是否肝转移：有肝转移20例、无肝转移42例。是否腹膜转移：有腹膜转移28例、无腹膜转移34例。两组间进行卡方检验，胃癌病变影像特征的部位（P=1.000），厚度（χ2=0.000,P=1.000），大小（χ2=1.081,P=0.298），强化方式（χ2=0.014,P=0.906），是否淋巴结转移（χ2=0.008,P=0.929）比较差异均无统计学意义。而强化程度（χ2=3.910,P=0.048）、是否肝转移（χ2=4.022,P=0.045）、是否腹膜转移（χ2=5.058,P=0.025）差异具有统计学意义（P<0.05），见表2。

表2 HER2阴性组和阳性组晚期胃癌患者的MSCT影像特征比较[例（%）]

2.3预测HER2阳性胃癌的独立因素经多因素Logistic回归分析

肿瘤明显强化（优势比[OR]=8.214,P<0.05）和存在肝转移（优势比[OR]=6.244,P<0.05）是预测晚期胃癌HER2阳性的独立因素，见表3。

3、讨论

HER2蛋白是一个酪氨酸激酶，表达于多种肿瘤表面，包括乳腺癌、胃癌、肺癌和结直肠癌[10]。正常细胞含有大约2万个HER2的受体，而一些肿瘤细胞却包含有超过200万（大于100倍）的HER2受体，这种现象称为HER2受体的过度表达。HER2过表达影响肿瘤细胞的生物学行为，使肿瘤细胞迅速增殖，从而导致肿瘤的快速生长和转移[11]。晚期胃癌HER2阳性组病灶在不同的研究中，8%～53%的胃癌患者已被证实存在HER2基因扩增或过表达[12,13,14,15]。不同HER2表达产生肿瘤细胞不同的生物学行为，有研究表明晚期胃癌HER2阳性患者的预后较差，但ToGA研究[6]的成功说明了晚期胃癌个体化靶向治疗的发展前景，结果证实曲妥珠单抗联合标准化疗可使HER2阳性晚期胃癌患者OS延长至16个月。基于DESTINY-Gastric 01研究[16],2022年美国FDA批准T-DXd治疗HER2阳性晚期胃癌后线治疗新方案。HER2阳性胃癌是一类具有特定遗传学改变特征的疾病。对于HER2阳性晚期胃癌患者一线治疗的首选是通过HER2靶向治疗，抑制HER2通路，能明显延长HER2阳性晚期胃癌总生存期。因此，准确识别HER2表达情况在胃癌的治疗中至关重要。

表3 HER2阳性组晚期胃癌CT特征的多因素Logistic回归分析结果

《胃癌HER2检测指南2016》《胃癌诊疗指南（2022年版）》[7,17]指出，所有胃癌患者都应接受HER2检测，只有免疫结果为3+以及FISH阳性患者才能接受曲妥珠联合化疗治疗。胃镜活检标本或者手术标本进行IHC和FISH是获得患者HER2状态的主要方法，因胃癌存在高度肿瘤异质性[18]，样本的HER2状态不能代表全身所有肿瘤的HER2表达情况，且检测方法的有创性使其无法反复进行，也会存在抽样误差导致假阴性，从而可能使潜在的HER2阳性胃癌患者失去分子靶向治疗的机会。MSCT是目前术前评估胃癌患者临床常用方法，运用增强CT在胃癌诊疗中更为常见[19]。MSCT多参数影像表现与肿瘤病理组织的异常改变关系密切，恰好可以弥补上述缺陷，不仅为多次随访检测晚期胃癌患者HER2状态提供一种无创的新方法，而且可充分挖掘整个肿瘤隐藏的信息，从而避免抽样误差导致的假阴性。

本研究中，HER2表达晚期患者临床病理年龄、性别、分化程度、Lauren分型在HER2阴性组与阳性组之间差异无统计学意义（P>0.05）。对肿瘤部位、大小、厚度、强化程度、强化模式、是否淋巴结转移、是否肝转移及腹膜转移等影像特征进行分析，其中，肿瘤部位、大小、厚度、强化模式、淋巴转移、是否淋巴结坏死在HER2阴性组与阳性组之间差异无统计学意义（P>0.05）。

本研究将胃癌病变强化程度分为轻度强化、明显强化两种形式。结果显示，与胃癌晚期HER2阴性组比较，胃癌晚期HER2阳性组显示病灶强化程度更明显。根据相关研究[20]显示，HER2表达触发信号下游的蛋白磷酸化，进而调节血管生成和细胞增殖。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）是内皮细胞特异性的促分裂原，能够刺激血管生成。HER2过表达可以VEGF表达，VEGF促进肿瘤实体内微血管的数量增多，与肿瘤侵袭和转移的潜能成正相关。从而解析了HER2阳性组明显强化可通过较高的新生血管生成来解释[20]。郑红伟等（2021)[21]研究显示，胃癌HER2阳性组更常出现增强扫描肿瘤门静脉期明显强化。王凤明等（2020)[22]研究显示，HER2阳性胃癌门静脉期CT多表现为高密度。

本研究MSCT诊断显示，晚期胃癌HER2阳性组比阴性组更容易转移到肝脏，Selim等相关研究认为，HER2阳性患者发生肝转移的概率相对较高，其机制可能与血管生成因子如微血管密度和VEGF的相关性有关[20]。一系列研究表明，胃癌HER2阳性表达与肝广泛地转移相关[22,23,24]，这是因为胃癌异质性强、病情进展快，肝脏又是胃癌血行转移时最常见的靶器官。

本研究存在一些局限性。首先，这是一项样本数量有限的单中心回顾性研究，虽然严格按照入选及排除标准来筛选病例，但是难以避免出现偏倚。其次，还需进行更多样本数据及多中心的研究，来辅助预测HER2表达的CT征象。第三，肝转移、腹膜转移患者只进行MSCT评估，有必要结合MRI进行评估，从而利用多模态人工智能技术分析晚期胃癌HER2阳性组和阴性组肝转移、腹膜转移影像学特征的差异性。本研究初步结果表明，MSCT可为临床提供一种无创的有价值的胃癌病灶HER2监测手段，为HER2生物学提供了无创性、重复性、可视化的研究方法，但今后建立的多变量模型尚需多中心大规模研究和前瞻性研究加以验证。

综上所述，晚期胃癌HER2阳性表现与肿瘤强化程度（明显强化）、肝转移有一定关系。在目前个体化和MDT发展的时代，MSCT在预测晚期胃癌HER表达情况方面显示了较好的潜在临床应用价值，可为胃癌患者的个性化转化治疗提供一定的临床应用价值。

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基金资助:韶关市科技计划项目(210727084530172);韶关市卫生健康科研项目(Y21280);

文章来源:陈龙,叶薇,王康等.晚期胃癌HER2表达与MSCT多参数影像表现相关性分析[J].影像技术,2023,35(06):27-33.