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瑞芬太尼聚己内酯镇痛作用部位及机制研究
摘要：目的：探讨瑞芬太尼聚己内酯(REM-PCL)镇痛作用部位及机制，为临床合理用药提供依据。方法：购置SD大鼠30只，雌雄随机，随机选取SD大鼠10只设为空白对照组;剩余20只SD大鼠建立大鼠足底炎性疼痛模型，建模成功后根据作用部位分为脊髓组(n=10)和脊髓外组(n=10)。空白对照组不给予REM-PCL镇痛，进行常规喂养;脊髓组在大鼠脊髓部位注射REM-PCL0.1mg/kg;脊髓外组在大鼠脊髓外部注射REM-PCL0.1mg/kg。分别采用热板法、甩尾法及醋酸扭体法评估3组镇痛效果，采用酶联免疫吸附试验测定3组大鼠血浆中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及白细胞介素-10(IL-10)水平，采用WesternBlot法检测3组脊髓蛋白表达水平。结果：脊髓组与脊髓外组热板法、甩尾法及醋酸扭体法评分均高于空白对照组(P<0.05)，脊髓组热板法、甩尾法及醋酸扭体法评分低于脊髓外组(P<0.05);脊髓组与脊髓外组TNF-α、IL-10水平高于空白对照组(P<0.05)，脊髓组TNF-α、IL-10水平低于脊髓外组(P<0.05);WesternBlot法测定结果表明:脊髓组与脊髓外组p-GluN2B、p-ERK1/2、p-P38蛋白均高于空白对照组(P<0.05)，脊髓组p-GluN2B、p-ERK1/2、p-P38蛋白均低于脊髓外组(P<0.05)。结论：0.1μg/kgREM-PCL作用于大鼠脊髓部位可减轻大鼠疼痛，降低炎性因子水平，改善大鼠脊髓蛋白表达水平，为临床REM-PCL合理应用提供参考。
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瑞芬太尼聚己内酯是一种新型高分子Mu阿片受体激动剂，在组织与血液中能迅速发生水解，具有起效速度快、维持时间短等特点[1]。前期结果表明[2]:REM-PCL的镇痛作用及不良反应呈剂量依赖性，常与催眠药、吸入性麻醉药及苯二氮艹卓类药物联合使用。目前，对REM-PCL的作用部位尚缺乏统一的标准[3]。而在皮质下结构中，脊髓是REM-PCL重要的作用部位，但对脊髓不同节段在阿片类镇痛药物中的作用研究较少。同时，脊髓及支配接受伤害性刺激部位的外时间暴露相同的阿片类镇痛药物下，难以排除阿片类镇痛药物作用于脊髓以外的外周神经而产生制动作用[4]。因此，本研究以SD大鼠作为研究对象，探讨REM-PCL镇痛作用部位及机制，报道如下。
1、资料与方法
1.1动物分组
2019年1-6月购置SD大鼠30只，雌雄随机，体质量180～240(200.00±20.00)g。动物合格证号:SCXK(川)2009-045，所选SD大鼠均购置于四川大学实验动物中心，完成大鼠的常规喂养、光照。随机选取SD大鼠10只设为空白对照组，剩余20只SD大鼠根据作用部位分为脊髓组(n=10)和脊髓外组(n=10)。3组大鼠雌雄占比、体质量等比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。
1.2仪器与设备
REM-PCL(发明专利号:CN200810045272.8，贵州大学医学院麻醉与围术期医学实验室合成)[1]，福尔马林(瑞沃德生命科技有限公司生产)，肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及白细胞介素-10(IL-10)试剂盒(武汉华美生物工程有限公司)，多功能酶标仪(Thermo)，低温高速离心机(HITACH:CF-16RX)。
1.3实验方法
(1)动物建模。随机取大鼠10只，设为空白对照组;剩余20只SD大鼠建立大鼠足底炎性疼痛模型，向建模大鼠右后皮下注射5%甲醛溶液1ml，建立甲醛源性的大鼠足底炎性疼痛模型。建模成功后根据作用部位分为脊髓组(n=10)和脊髓外组(n=10)。(2)干预方法。空白对照组不给予REM-PCL镇痛，进行常规喂养;脊髓组在大鼠脊髓部位注射REM-PCL0.1mg/kg;脊髓外组在大鼠脊髓外部注射REM-PCL0.1mg/kg[1,5]。
1.4观察指标
(1)镇痛效果:采用热板法、甩尾法及醋酸扭体法对3组镇痛效果进行评估，每项均采用0～5分法进行评估，分值越低，疼痛越轻[6];(2)炎性因子测定:3组干预后每组取5只，以断颈方式处死，取颈动脉血5ml，离心后采用酶联免疫吸附试验测定3组大鼠血浆TNF-α及IL-10水平[7];(3)脊髓蛋白表达测定:采用WesternBlot法检测3组脊髓蛋白表达水平。取剩余5只大鼠，以断颈方式处死后按照RI-PA蛋白质抽提试剂盒提取细胞总蛋白，并采用缓冲液与蛋白样品以4∶1的比例充分混合，3min加热，温度设定为120℃，离心后上样，经电泳后分别在200V、400mA下完成2.5h转膜，经封闭及洗膜后采用TBST进行稀释并加入一抗，4℃孵育过夜;加入二抗，充分摇晃孵育结合2～4h后化学发光成像染色，完成脊髓相关蛋白(p-GluN2B,p-ERK1/2,p-P38)测定[8]。
1.5统计学方法
选择SPSS18.0统计软件对数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差(x±s)表示，组间比较行t检验;计数资料以百分率(%)表示，组间比较行χ2检验。P<0.05表示差异有统计学意义。
2、结果
2.1镇痛效果比较
脊髓组与脊髓外组热板法、甩尾法及醋酸扭体法评分均高于空白对照组(P<0.05)，脊髓组热板法、甩尾法及醋酸扭体法评分均低于脊髓外组(P<0.05)。见表1。
表13组镇痛效果比较
2.2炎性因子比较
脊髓组与脊髓外组TNF-α、IL-10水平高于空白对照组(P<0.05);脊髓组TNF-α、IL-10水平低于脊髓外组(P<0.05)。见表2。
表23组炎性因子比较
2.3脊髓蛋白表达测定结果比较
WesternBlot法测定结果表明，脊髓组与脊髓外组p-GluN2B、p-ERK1/2、p-P38蛋白均高于空白对照组(P<0.05);脊髓组p-GluN2B、p-ERK1/2、p-P38蛋白均低于脊髓外组(P<0.05)。见表3。
表33组脊髓蛋白表达测定结果比较
3、讨论
阿片受体属一种G蛋白偶联受体，广泛存在于人体中，能发挥多种生物学活性。现代药理结果表明:阿片受体具有脑保护作用，可抵抗脏器缺血再灌注损伤。而REM-PCL属新型的μ型阿片受体激动剂，是哌啶衍生物，药物中含有一个酯结构，容易被机体内酯酶迅速水解，具有药物起效速度快、再分布快等特点，是一种强效镇痛药物。但临床上对阿片受体不同作用部位效果缺乏统一的标准[9]。因此，本研究中以SD大鼠作为研究对象，建立大鼠足底炎性疼痛模型，并给予REM-PCL从脊髓及脊髓外进行干预，结果表明，脊髓组与脊髓外组热板法、甩尾法及醋酸扭体法评分均高于空白对照组;脊髓组热板法、甩尾法及醋酸扭体法评分低于脊髓组，说明REM-PCL可减轻大鼠足底炎性疼痛，且从脊髓用药效果更佳，可能是REM-PCL作用于脊髓部位能阻断脊髓及相关神经，可减轻或削弱疼痛信号的传递，从而控制大鼠疼痛。国内学者研究表明，阿片受体对脑缺血再灌注损伤具有抵抗作用，对疼痛亦具有良好的抑制作用，可减少神经细胞的激活。
疼痛是机体的一种应激反应，其产生是一个多因素过程，常伴有炎性因子的共同参与。TNF-α是一种可直接杀伤肿瘤细胞而对正常细胞无明显毒性的细胞因子，具有较强的生物活性作用。国内学者研究表明，TNF-α是由巨噬细胞产生的一种小分子蛋白，在体内外可刺激IL-1的产生，其表达水平可准确反映机体炎性反应状况[10]。IL-10属多细胞源、多功能的细胞因子，可调节细胞的生长、分化，亦可直接参与炎性反应和免疫反应，是目前临床上公认的炎性因子与免疫抑制因子。TNF-α、IL-10在正常大鼠中表达水平较低或不表达，但持续的应激反应则会引起TNF-α、IL-10表达水平升高，加剧疼痛的发生、发展。而REM-PCL的使用则可降低机体炎性反应，且脊髓部位作用效果更佳。本研究中，脊髓组与脊髓外组TNF-α、IL-10水平高于空白对照组，脊髓组TNF-α、IL-10水平低于脊髓外组，说明REM-PCL脊髓部位给药可降低机体炎性反应。国外学者研究表明，即早基因广泛存在于中枢神经细胞中，且在正常情况下表达水平较低，甚至难以检测。但在外界受到刺激后，神经细胞早期快反应基因出现并快速表达，可作用于脊髓相关蛋白，引起其蛋白水平的持续高表达，在疼痛的传递中发挥作用。为分析REM-PCL在大鼠脊髓部位的镇痛效果，本研究对其脊髓相关蛋白进行WesternBlot法测定，结果表明:脊髓组与脊髓外组p-GluN2B、p-ERK1/2、p-P38蛋白均高于空白对照组，脊髓组p-GluN2B、p-ERK1/2、p-P38蛋白均低于脊髓外组，说明REM-PCL脊髓部位用药可有效地降低脊髓相关蛋白表达水平，发挥良好的镇痛效果。
综上所述，0.1mg/kgREM-PCL作用于大鼠脊髓部位可减轻大鼠疼痛，降低炎性因子水平，改善大鼠脊髓蛋白表达水平，为临床REM-PCL合理应用提供参考。
参考文献：
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2020-11-11
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