子宫内膜癌（endometrial cancer,EC）是女性生殖系统恶性肿瘤，是发生于子宫内膜的一组上皮性恶性肿瘤，该疾病在围绝经期及绝经后女性中较为高发，55岁为发病年龄均值，且发病率较高。调查显示，EC发病率在不断上升，且呈年轻化趋势[1]。EC患者主要临床症状为阴道异常流血，早期出血量往往较少，部分患者还会有阴道异常排液、下腹部隐痛等症状，液体为脓血样且有恶臭味。当疾病发展到晚期时可触及下腹部增大的子宫，合并积脓者有明显触痛感。此外，疾病晚期时可能出现神经受压，患者会有下肢或腰部疼痛症状，甚至出现贫血、发热等全身症状。80%～90%的EC患者为早期，多采用手术治疗，辅以放化疗等治疗方式，5年生存率高达80%[2]。EC的主要危险因素有生殖内分泌失调性疾病、肥胖、高血压、糖尿病、不孕不育、卵巢肿瘤、外源性雌激素、遗传因素等。根据发病机制的不同，可将EC分为Ⅰ型和Ⅱ型两种类型，其中Ⅰ型为雌激素依赖型，发病人群多为年轻女性，经积极治疗一般可获得较好预后；Ⅱ型为非雌激素依赖型，肿瘤恶性程度极高，在老年体瘦女性中较多见[3]。临床会结合晚期或复发性EC患者的病理分型、肿瘤部位、治疗状况、个人体质等采取手术、放化疗等综合性治疗方案，但患者预后较差。近年来，免疫治疗得到深入研究，免疫检查点抑制剂（ICIs）药物类型也不断增多，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法和联合治疗方案不断发展，为晚期或复发EC的治疗提供了新思路。基于此，现就免疫治疗在晚期或复发性EC的临床应用进行综述，旨在为临床治疗EC提供参考。

1、免疫治疗概述

按照免疫治疗对人体免疫应答的不同影响，可将免疫治疗分为两种，一为免疫增强疗法，二为免疫抑制疗法。其中，免疫增强疗法在患有免疫缺陷、肿瘤等免疫功能低下的疾病中较为适用；免疫抑制疗法在患有自身免疫性疾病、炎症等免疫功能亢进性疾病中比较适用。此外，根据治疗的不同特异性可将免疫治疗分为特异性免疫治疗与非特异性免疫治疗。前者主要通过抗体特异性对患者给予导向治疗，在提升临床效果的同时，减少药物不良反应；后者主要应用免疫抑制剂、非特异性免疫增强剂对患者进行治疗，不存在特异性，由于抑制或增强范围较广，出现不良反应的概率较高。近年来，以细胞因子和其拮抗剂为基础的免疫治疗（如细胞因子基因疗法），以及以细胞为基础的免疫治疗（如疫苗的体内回输），在实验研究和临床应用上都取得良好发展[4]。

2、晚期或复发性EC应用免疫治疗的研究背景

《复发性子宫内膜癌诊治的中国专家共识（2022年版）》[5]中提出，复发性EC诊治需综合肿瘤复发的类型、复发部位、分子分型、既往治疗史和患者体能状态等，采取手术、放化疗、免疫治疗、靶向治疗等综合疗法，通过妇科、肿瘤内科、放疗科、病理科等专业多学科会诊确定治疗方案。复发性EC采取传统放化疗治疗虽有一定效果，但并不理想。细胞通路异常或标志基因突变导致原发或获得性耐药，使复发性EC的治疗成为棘手的临床研究课题。2018年癌症基因组图谱（TCGA）泛妇科队列研究指出，大约有16.5%的子宫内膜样腺癌及浆液性内膜癌呈现白细胞高度浸润的特点，应用免疫治疗为临床治疗提供了新选择[6]。2022美国国家综合癌症网络（NCCN）指南中表明，子宫肿瘤初始评估时可考虑经食品药品监督管理局批准的方法给予基因组分型[7]。针对复发性EC患者，通过对神经营养因子受体络氨酸激酶（NTRK）和人表皮生长因子受体-2(HER2）基因融合检测的完善，以便对免疫细胞分子标志状况进行了解，结合类器官培养模型筛选治疗药物，从而为患者的个性化治疗提供新思路。

3、晚期或复发性EC应用免疫治疗的研究进展

晚期或复发性EC患者采取传统放化疗能取得一定成效，但是会损伤机体正常细胞，导致患者出现严重的不良反应。而免疫治疗可通过药剂来调节患者体内的免疫系统，从而达到较好的治疗效果，对晚期或复发性EC患者生存率的提升具有重要意义。近年来，免疫治疗在晚期或复发性EC的治疗中取得重大进展。

ICIs是目前临床最有代表性的一种免疫治疗方式，它通过阻断免疫检查点分子，能激活机体免疫系统，从而杀灭肿瘤细胞。研究发现，ICIs对微卫星不稳定型（MSI）和错配修复缺陷（d MMR）型EC能起到非常明显的治疗作用[8]。其中，派姆单抗、纳武单抗等在初晚期和复发性EC中应用较多。ICIs主要包含两类，一类为针对程序性死亡受体1(PD-1）和程序性死亡受体配体（PD-L1）通路的抑制剂，另一类为针对细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4(CTLA-4）的抑制剂。

3.1 PD-1/PD-L1抑制剂

PD-1/PD-L1是目前发现的T淋巴细胞最常见的免疫检查点[9]。PD-1为免疫共抑制分子的一种，是主要表达在T淋巴细胞上的一种穿膜受体，常常在各种肿瘤细胞的表面高表达。对正常机体而言，PD-1能对T淋巴细胞增殖进行负调节，从而维持机体免疫耐受作用。虽然T淋巴细胞有杀灭肿瘤细胞的作用，但是有的肿瘤细胞会通过自身PD-L1表达的上调，同T淋巴细胞表面的PD-1进行结合而继续在体内增殖，进一步威胁患者的生命安全。PD-1抑制剂能和T淋巴细胞上的PD-1蛋白产生特异性结合，有效杀灭机体肿瘤细胞。当肿瘤浸润机体淋巴细胞时，在肿瘤环境下随着肿瘤抗原的刺激，PD-1表达水平升高，同时会促使炎症信号释放，导致肿瘤细胞上的PD-L1表达上调，还会持续激活PD-1通路，诱导T淋巴细胞功能耗竭从而发生免疫逃逸[10]。这些免疫逃逸机制即为免疫治疗的主要作用方向。因此，PD-1/PD-L1通路在部分肿瘤细胞的逃逸过程中发挥着十分关键的作用。PD-1抑制剂能对PD-1通路进行有效阻断，消除肿瘤细胞。其在增强机体免疫系统的同时能更好地辨别外来肿瘤细胞并杀死，延缓患者的疾病进展，改善其预后。PD-1/PD-L1抑制剂在EC治疗中的不良反应相对较轻，能够通过延迟给药或给予皮质类激素等方式来控制不良反应[11]。在张丽萍等[12]的一项研究中发现，免疫抑制分子PD-1/PD-L1、CTLA-4/CD80及淋巴细胞活化基因3(LAG-3）在POLE突变型、MSI型EC中高表达，PD-1/PD-L1抑制剂在治疗EC中表现出较为优秀的临床效果。2022年一项多中心研究数据显示，PD-1/PD-L1抑制剂临床研究结果显示，非小细胞肺癌患者总体客观缓解率达33%,6个月持续反应时间率77.6%[13]。由此可见，PD-1抑制剂本身无法将肿瘤细胞杀死，其主要作用在于激活机体免疫系统，从而达到消灭肿瘤细胞的目的。

3.1.1 派姆单抗

派姆单抗主要来自非人类物种，蛋白质序列通过有效修饰，同人类自身产生的抗体非常相似。2017年经药物管理局批准用于微卫星高度不稳定型EC患者的治疗[14]。派姆单抗同T淋巴细胞PD-1受体结合后，能对T淋巴细胞增殖进行有效保护。KIM等[15]一项研究表明，复发性EC患者应用派姆单抗和乐伐替尼治疗后，患者的肿瘤细胞消除明显，预后效果较好，证实派姆单抗在EC中的应用价值较高。有学者对50例晚期EC患者应用派姆单抗治疗，剂量为10 mg/kg体质量，1次/2周，连续治疗30个周期后，发现患者出现皮肤瘙痒、发热、食欲减退等不良反应总发生率较低，为12.5%，半年生存率为68.1%,1年生存率为50.2%，由此表明派姆单抗在晚期EC患者中的应用效果显著，且安全性较高[16]。

3.1.2 多塔利单抗

柴芳等[17]研究表明，多塔利单抗为人源化单克隆抗体之一，同PD-1结合的亲和性较高，能对PD-1和PD-L1结合进行有效抑制，促进机体T淋巴细胞能力的增强，提高肿瘤杀灭效果。该药物在dMMR复发性EC患者中的治疗效果较好，2021年已经被药物管理局批准使用。戴荣源[18]的研究中将晚期或复发性EC患者分别给予多塔利单抗（500 mg）、安慰剂治疗，每3周注射1次，治疗6个周期，随后注射1 000 mg多塔利单抗或安慰剂治疗，每6周1次，时间为3年，结果显示，经治疗后多塔利单抗组患者的2年无进展生存率为38.7%，明显高于安慰剂组患者的15.4%；患者在治疗期间出现的不良反应主要有贫血和腹泻及脱发等，且两组间差异无统计学意义，这提示多塔利单抗能明显提升晚期或复发性EC患者的生存率。2022年美国临床肿瘤学会和欧洲医学肿瘤学会年会更新了GARNET研究的最新数据，45.5%的dMMR患者经多塔利单抗治疗肿瘤后病情有所缓解，再次证实了多塔利单抗在治疗EC中的疗效[19-20]。

3.1.3 阿替利珠单抗

阿替利珠单抗为人源性Ig G1单克隆抗体，该药物通过抑制PD-1与PD-L1的结合，能阻断肿瘤细胞的免疫逃逸，从而起到抗肿瘤的作用。它可通过阻断血管内皮生长因子受体而抑制肿瘤的血管生成，还能通过对炎症细胞浸润和激活的抑制达到抗炎效果。阿替利珠单抗还可以调节免疫细胞功能而起到改善机体免疫力的作用。目前，该药物在复发或转移性肝癌、肺癌、宫颈癌等疾病中较为常用。一项多中心研究发现，复发性EC患者予阿替利珠单抗治疗后，其客观缓解率达到13.3%，且不良反应较轻，大多在1级或2级[21]。

3.1.4 阿维鲁单抗

阿维鲁单抗是一种全人源化PD-L1抑制剂，通过结合PD-L1，可以防止肿瘤细胞逃避免疫细胞的抗肿瘤反应，激活T细胞参与杀伤肿瘤。阿维鲁单抗主要用于一线维持治疗接受含铂化疗后未进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，截至目前，其适应证包括默克尔细胞癌（merkel cell carcinoma,MCC），接受过化疗的局部晚期或转移性溃疡性结肠炎患者，以及联合阿西替尼一线治疗肾细胞癌[22]。一项临床研究发现，以往接受过治疗的晚期EC患者予PD-L1抑制剂阿维鲁单抗治疗后，其客观缓解率和6个月无进展生存率分别为26.7%、40%，这提示阿维鲁单抗对晚期EC患者的治疗有积极意义[23]。

3.2 CTLA-4抑制剂

CTLA-4种跨膜受体，能起到下调免疫应答T的作用。CTLA-4能同抗原细胞表面的受体相互结合，从而使免疫反应终止。CTLA-4抑制剂能对CTLA-4分子进行抑制，从而促进T细胞的大量增殖，达到杀死肿瘤细胞的目的。CTLA-4抑制剂的作用在于免疫增强，即提高机体免疫细胞的杀伤作用，因此其不良反应也往往较多。CTLA-4抑制剂为单克隆抗体，如易普利姆玛能通过阻断CTLA-4分子，增强免疫细胞对肿瘤细胞的攻击能力。由于CTLA-4抑制剂使用后，实体瘤患者会产生较多的药物不良反应，且耐药问题依然存在，因此多用于联合治疗。CTLA-4抑制剂治疗晚期或复发性EC的有效性尚不明确，单一使用该药物治疗的报道较少，联合PD-1治疗的临床研究正在进行中[24]。可以预见的是，CTLA-4抑制剂同PD-1/PD-L1药物、化疗联合治疗会成为未来研究的热点，且会以临床使用安全性作为研究重点。疗法嵌合抗原受体（）是一种抗原靶

3.3 CAR-T疗法

嵌合抗原受体（CAR）是一种抗原靶向蛋白受体，能够与T细胞融合，特异性识别肿瘤细胞上的抗原[25]。CAR-T疗法是目前最新、最有前景的癌症治疗方法之一，它能增强人体的免疫系统功能，从而有效对抗癌症[26]。CAR-T疗法是通过基因工程的手段，在T细胞的细胞膜上嵌合某种特定肿瘤抗原受体基因，形成修饰的T细胞，可以特异性识别和结合肿瘤细胞表面的抗原，来实现对肿瘤细胞的特异性杀伤。与T细胞不同，CAR-T细胞的CAR结构可以识别肿瘤细胞表面的抗原并引导T细胞发挥细胞毒性功能，不需要依赖主要组织相容性复合体（MHC）分子，因此CAR-T细胞比天然性T细胞具有更广泛的靶点，展现出其独特的优势和应用前景。ALBA等[27]将CAR-T细胞用于复发性EC患者的治疗中，患者的临床症状有明显改善，证实CAR-T疗法在复发性EC患者中有一定的应用价值。

3.4 联合治疗

ICIs在治疗EC中能起到一定疗效，为了进一步提高临床疗效，可与靶向药物或聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶（PARP）联合使用，以达到提高临床效果的目的。

3.4.1 ICIs联合靶向药物

靶向药物可以选择性地靶向肿瘤细胞中的特定分子或通路，从而抑制或杀死肿瘤细胞，同时还能减少对正常细胞造成的损伤[28]。靶向药物的药理作用在于通过对肿瘤细胞所需要的生长因子进行干扰，从而抑制肿瘤细胞的生长增殖；对特定信号传导通路进行阻断；诱导细胞凋亡，特异性识别和攻击肿瘤细胞。靶向药物包含的种类较多，如贝伐珠单抗、安罗替尼等抗血管生成药；磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）/蛋白激酶B(AKT）信号通路抑制剂，如依维莫司等。PI3K/mTOR/AKT信号通路抑制剂在包括EC在内的多种肿瘤中均发挥作用，磷酸酶和张力蛋白同源物基因作为关键的抑癌基因，其缺失会导致m TOR通路上调，促进肿瘤细胞增殖[29]。PIGNATA等[30]研究中，对晚期或复发性EC患者采取卡铂+紫杉醇+阿维鲁单抗治疗，相较于卡铂和紫杉醇治疗的患者，前者的无进展生存期达18.6个月，而后者的无进展生存期达10.4个月，证实该方案在晚期或复发性EC患者中的治疗效果显著。

3.4.2 ICIs联合PARP抑制剂

PARP抑制剂在乳腺癌、卵巢癌等妇科肿瘤中的应用较多，当单链DNA断裂时，该抑制剂能使受损DNA得以修复。杨萌等[31]对铂耐药复发卵巢癌患者采取尼拉帕利+安罗替尼治疗，结果显示，患者的客观有效率达到40.0%，疾病控制率在77.1%，中位无进展生存时间在6.5个月，中位总生存时间在18.4个月；患者的不良反应症状主要为骨髓抑制、高血压、浑身乏力，无其他严重不良反应，证实铂耐药复发卵巢癌患者应用尼拉帕利和安罗替尼联合治疗对其生存时间的延长有重要意义，且安全性良好。如今，尼拉帕利除了在妇科肿瘤领域取得明显成效外，还拓展治疗范围至实体肿瘤的治疗中，但关于PARP抑制剂单一用于EC治疗的临床研究较少，PD-1/PD-L1抑制剂、PARP抑制剂联合治疗EC的效果更佳。研究发现，晚期EC患者应用PARP抑制剂（奥拉帕利）+PD-L1抑制剂（度伐利尤单抗）治疗能发挥药物协同作用，从而增强临床疗效，且患者的耐受性较好[32]。

4、小结与展望

晚期或复发性EC的治疗方案的选择需要综合各方面因素来判定，应用免疫治疗的方法，其优势在于调节机体自身免疫系统，从而使肿瘤微环境得以转变，起到延长生存期的作用。晚期或复发性EC患者应用免疫治疗的过程中，除了注射ICIs外，还可以采用CAR-T治疗、联合靶向药物治疗等疗法来提升临床疗效。目前，癌症治疗仍是现代医学面临的难题，希望通过对免疫治疗的进一步研究，为晚期或复发性EC患者带来更大收益。

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文章来源:李懿,李绵利.晚期或复发性子宫内膜癌应用免疫治疗的研究进展[J].现代医学与健康研究电子杂志,2024,8(24):138-141.