首页 > 论文范文 > 医药卫生论文 > 肿瘤科论文 > 子宫内膜癌论文 > 孕激素治疗子宫内膜癌研究进展

孕激素治疗子宫内膜癌研究进展

2024-02-04 19 上传者：管理员

摘要：子宫内膜癌原发于子宫内膜，是常见的妇科恶性肿瘤之一，其发病率及死亡率仍在逐年上升。虽然子宫内膜癌多见于围绝经期和绝经后女性，但近年来该病有着明显的年轻化趋势。对于未生育但有生育意愿的年轻患者，应用孕激素治疗子宫内膜癌近年来在临床上取得了很大的进展。鉴于孕激素临床应用个体差异大、作用机制不明确等问题，本文就孕激素的临床应用现状、疗效、孕激素抵抗及其机制进行综述。

关键词：
临床应用
子宫内膜癌
孕激素
孕激素抵抗
生育能力
加入收藏

子宫内膜癌（endometrial carcinoma,EC）是目前最常见的妇科恶性肿瘤之一。据统计，全球每年约有76 000例子宫内膜癌患者死亡，且发病率及死亡率逐年升高，2022年美国新增病例65 950例[1]，中国2020年新增病例81 964例，死亡16 607例，发病率仅次于子宫颈癌[2]。围绝经期和绝经后女性为子宫内膜癌的主要患者，但数据显示该病已有明显的年轻化趋势[3,4]。对于有生育意愿的年轻患者，传统的子宫切除术显然不能适应患者需求。国内外诸多研究发现，孕激素有拮抗雌激素的促进子宫内膜细胞增殖作用，应用孕激素或宫腔镜联合孕激素的治疗方案可有效保留患者的生育能力[5,6]，对孕激素反应良好的子宫内膜癌患者有着重要的治疗价值。本文就孕激素治疗子宫内膜癌的现状及其存在的问题进行阐述，期望为子宫内膜癌内分泌治疗提供参考。

1、孕激素治疗的理论基础

孕激素是一种类固醇激素，需要与孕激素受体（progesterone receptor,PR）结合以发挥作用。孕激素受体主要包括PRA和PRB两种亚型，在结构上PRB较PRA多出一个164个氨基酸的N端片段，使PRA仅包含两个转录激活结构域（AF-1和AF-2），而PRB包含三个转录激活结构域（AF-1、AF-2和AF-3），故PRB比PRA具有更强的激活靶基因转录的功能。PRA不仅转录活性弱，且还可抑制PRB的功能；另外在一定条件下，PRA还可通过非孕激素受体结合的磷酸化途径抑制其他类固醇受体如雌激素受体介导的转录作用，发挥配体依赖性反式显性阻遏物作用，对孕酮激动剂或拮抗剂的结合作出反应。

PRB主要存在于正常的腺上皮组织中，与子宫内膜癌细胞的增殖密切相关[7]。孕激素能够影响子宫内膜细胞增殖、血管形成、凋亡和分化等生物学进程。在子宫内膜癌发生的过程中，孕激素信号途径异常激活，导致肿瘤细胞对孕激素的反应性降低。因此，使用孕激素治疗通过调控孕激素信号通路，可以针对性地抑制癌细胞生长。对于激素依赖型患者，孕激素受体常呈阳性表达。孕激素与其受体结合可有效拮抗雌激素促进子宫内膜细胞增殖作用，抑制子宫内膜癌的进一步发展从而达到治疗子宫内膜癌的目的[8]。其次，在保留患者生育能力方面，孕激素有其独特的优势，可刺激卵巢，促进排卵，高孕激素状态下的促排卵方案已用于不孕症和需紧急保留生育能力的患者且疗效显著[9]。

2、孕激素治疗子宫内膜癌的临床现状

子宫切除术合并淋巴结清扫术是子宫内膜癌传统的治疗方法，但并不适用于需要保留生育意愿或手术风险大、效果不佳的患者。应用孕激素治疗可在一定程度上保留其生育能力，是年轻子宫内膜癌患者的首选。结合国际妇产科联盟（FIGO）指南与美国国立综合癌症网络（NCCN）指南，保留生育功能的治疗只适用于子宫内膜样腺癌。有保留生育功能需求，选择孕激素治疗子宫内膜癌的患者，其诊断须符合以下所有条件：(1)病理类型为ⅠA期（无子宫肌层浸润），高分化（G1级）的子宫内膜样腺癌；(2)MRI检查（首选）或经阴道超声检查发现病灶局限于子宫内膜；(3)影像学检查未发现可疑的转移病灶；(4)患者无药物治疗或妊娠的禁忌证；(5)患者有强烈的保留生育愿望，对子宫内膜癌保留生育功能治疗所存在的风险充分知情同意。研究表明，孕激素治疗能保留更高的妊娠率和活产率且预后效果更佳，复发率较低，治疗效果明显，完全缓解率达70%～80%[10,11]。其中以宫腔镜切除术联合孕激素疗效尤为显著[12]，可有效预防子宫内膜癌的复发，对于易癌变的子宫内膜息肉复发也有一定的预防效果[13,14]；同时宫腔镜的诊断评估可优化孕激素治疗过程中的诊断与监测，有效改善了传统诊断方法刮宫术对于子宫内膜病变检测时的遗漏以及其对部分正常子宫内膜所造成的损伤[15,16]，更大程度上适应患者保留生育能力的意愿，为年轻患者提供更优的选择。对于低风险早期子宫内膜癌伴有肥胖的患者，孕激素治疗还可在一定程度使患者的体质量减轻，发挥协同作用进一步控制癌症发展，对其治疗预后也有着重要的意义[17]。

对于高中分化子宫内膜样腺癌、高级别子宫内膜癌患者，孕激素治疗并非首选，常在部分情况下用于术后辅助治疗。而对于各种因素导致的手术治疗效果差、手术风险大的高危患者，孕激素治疗是姑息治疗中的一种可行方案[18]。在晚期、高分化子宫内膜样癌以及复发性子宫内膜癌患者中，孕激素治疗的有效率和临床获益率十分可观[19,20]，不良反应较小且依从性较高。孕激素治疗用药剂量大、用药疗程长，且孕激素受体表达在整个治疗过程中可能发生改变[21]，所以，孕激素治疗也存在一定的潜在风险，临床并不推荐其使用于肿瘤体积较大或病灶增长较快的患者[22]。同时，伴有血栓形成、肝功能障碍等其他潜在疾病的高危人群也应谨慎使用，以防激素治疗过程中诱发其他疾病。

3、孕激素抵抗及其机制

尽管孕激素治疗子宫内膜癌的作用已经得到公认，但仍有部分子宫内膜癌患者因保守治疗过程中出现疾病进展，或病情完全缓解后复发再次保守治疗失败或对大剂量孕激素治疗无反应等而终止保守治疗，即出现了孕激素抵抗。诸多研究显示[23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39]，孕激素受体的改变、上皮间质转化的活动、FK506结合蛋白51的表达、细胞核细胞系相关因子（nuclear factor erythroid2-related factor 2,Nrf2）相关通路的活化、蛋白激酶B即Akt通路信号的传导等与孕激素抵抗的发生均有一定的关系。针对这些机制的研究，靶向治疗可能为逆转孕激素抵抗，优化孕激素治疗子宫内膜癌的方案提供新思路。

3.1 孕激素受体表达异常介导的反应

孕激素治疗子宫内膜癌是由孕激素受体介导的抑制癌细胞的增殖发挥作用。因为具有不同的启动子，PR基因可转录为PRA与PRB两个亚型。其中PRB是更具激活作用的完整基因转录产物，在发挥抗癌活性的机制中具有更重要的研究意义。孕激素与子宫内膜癌细胞上的孕激素受体结合形成复合物，转运至细胞核中，与核酸结合来调控癌细胞基因的表达，从而延缓核酸的复制，抑制癌细胞的增殖，阻断癌细胞浸润[23]。在孕激素敏感细胞中，PRB往往有较高的表达。相反，对于雌激素非依赖型的子宫内膜癌患者，其子宫内膜癌细胞中PRB表达显著降低。由此可见，PRB的表达水平是影响孕激素治疗效果的关键因素之一[24]，上调PRB表达水平是解决孕激素抵抗的一种思路。有诸多研究已证实该思路的可行性，如氯丙嗪上调PRB以提高孕激素抵抗的子宫内膜癌细胞对孕激素药物的敏感性，神经细胞黏附分子与醋酸甲羟孕酮（MPA）联合使用以提高PRB表达来对抗孕激素抵抗[25,26]。由于PR基因的甲基化引起的PRB低表达或不表达可能参与了治疗子宫内膜癌时的孕激素耐药[27]，使用去甲基化药物如5-氮杂-2-脱氧胞苷逆转癌细胞中的PR基因甲基化来克服孕激素抵抗也是一种思路，具体的临床应用还有待进一步探索。

3.2 上皮间质转化活动与相关信号通路

上皮间质转化（epithelial-mesenchymal transition,EMT）是一种癌症发生发展过程中的重要机制，是将上皮细胞转化为间质细胞，失去其黏附连接特征的过程，在癌细胞的分散与转移过程中起着重要的作用。在诸多癌症的治疗过程中，药物耐药的发生常与EMT有关[28]。EMT的发生一定程度上也影响着子宫内膜癌细胞对孕激素的敏感性，与孕激素抵抗的发生有一定的相关性。已有研究证明，抑制EMT来逆转子宫内膜癌治疗中孕激素抵抗的思路具有可行性。如转录因子DACH1通过影响c-Jun/Notch1/Hes1信号通路，在保留子宫内膜癌细胞对孕酮敏感的基础上控制EMT的产生，从而进一步抑制子宫内膜癌的发展[29]。针对抑制EMT、增强孕酮功效的基因靶向治疗也是目前逆转孕激素抵抗的一种思路，MSX1基因的研究证明了该思路的可行性[30]。与EMT发生相关的其他信号通路，如TGFβ-TGFβR-Smad2、PI3K/AKT等均具有研究价值[31]，为解决孕激素抵抗、优化临床治疗提供可能的研究方向。

3.3 FKBP51的表达

FK506结合蛋白51(FK506binding protein 51,FKBP51）是一种属于FK506结合蛋白家族，相对分子质量为51 000的蛋白[32]，参与孕激素信号途径的调节。FKBP51受多种类固醇激素（如孕酮等）的刺激与影响，调控AKT、磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）和NF-κB等信号通路来发挥作用。FKBP51的下调或过度表达等与诸多癌症的发生发展有一定的关联，在不同种肿瘤中可能发挥致癌或抑癌的作用[33]，与癌症治疗过程中化学耐药性的发生也有一定的联系，同时为孕激素治疗子宫内膜癌提供了一种新的治疗策略与选项。在治疗子宫内膜癌中，通过负向调节FK-BP51，通过Akt信号通路来抑制子宫内膜癌细胞的增殖，被认为是一种孕激素诱导基因，在受孕激素的转录调节下又可提高子宫内膜癌细胞对孕激素的敏感性[34]，一定程度上可对抗孕激素抵抗，提高孕激素治疗疗效，为孕激素治疗子宫内膜癌提供一种新的治疗途径。

3.4 Nrf2的表达与相关通路

Nrf2与多种恶性肿瘤细胞的发展、浸润以及转移密切相关，是细胞氧化应激的调节中枢，在癌症的发生、发展中发挥着重要的作用[35]。Nrf2基因的突变也是导致使癌症的发生和病情进一步发展、恶化的主要原因之一，Nrf2蛋白的非正常表达引发机体内氧化还原失衡，从而增加了活性氧和亲电体引起的细胞损伤[36]。在子宫内膜癌的治疗中，Nrf2相关蛋白的表达被认为可能与孕激素抵抗有一定的关系。研究显示，在子宫内膜癌组织中Nrf2/LASS2的过度表达会导致孕激素抵抗，抑制细胞凋亡，提高细胞的增殖能力。相反，通过下调Nrf2/LASS2可能为克服孕激素抵抗的一种方法[37]。Nrf2-survivin通路也是一种参与孕激素抵抗的可能通路。有研究表明[38],Nrf2/survivin的上调会降低孕激素治疗的疗效，而应用二甲双胍降低Nrf2/survivin水平则能提高对孕激素的敏感性，联合使用二甲双胍能显著提高孕激素的疗效[39]。因此，Nrf2蛋白表达及其相关通路可能是克服孕激素抵抗的一个研究方向。

4、小结

随着子宫内膜癌的年轻化、国家二胎、三孩政策的放开，未生育但有生育意愿的年轻患者与越来越多的渴望再次生育的患者寻求保留生育功能的治疗方案，这也是诸多国内外科研人员和临床工作者的重点研究对象。孕激素治疗为广大患者带来了希望，在保留生育能力方面有重要意义。但是孕激素的治疗机制尚未完全明确，治疗效果存在明显的个体差异，在临床应用上仍存在诸多问题，部分患者使用后疗效不佳[40]，针对不同情况患者的孕激素个体治疗方案还有待探索。孕激素抵抗是影响孕激素治疗疗效的关键因素，尽管国内外研究者从多角度探究其发生机制与解决方案，为优化临床治疗方案打下了坚实基础，但可广泛应用，具有高安全性和适用性的具体临床应用方案还需进一步研究。

参考文献:

[6]邓泽文,赵祎琪,曾玺,等.宫腔镜联合孕激素治疗年轻患者早期子宫内膜癌的疗效及预后分析[J].实用妇产科杂志, 2017, 33(5):366-369.

[8]周晶,周琛,廖珂,等.孕激素受体基因G1978T多态性与子宫内膜癌的相关性研究[J].中国临床药理学与治疗学, 2023, 28(4):400-406.

[13]曾薇薇,金平,苏圣梅,等.育龄女性宫腔镜下子宫内膜息肉电切术后复发的高危因素分析及其预防[J].现代妇产科进展, 2020, 12(6):9.

[18]陈昌贤,李力.子宫内膜癌激素治疗新进展[J].中国妇产科临床杂志, 2020, 21(5):548-550.

基金资助:湖南省教育厅重点项目(19A419);湖南省大学生创新创业训练计划项目(S202210555285);

文章来源:张立仪,郭紫芬.孕激素治疗子宫内膜癌研究进展[J].中国临床药理学与治疗学,2024,29(02):230-235.