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两样本孟德尔随机化分析身体质量指数与子宫内膜癌的因果关系

2024-03-30 68 上传者：管理员

摘要：目的：本研究旨在探讨身体质量指数(body mass index, BMI)与子宫内膜癌之间的因果关系。方法：使用全基因组关联研究(GWAS)的公开汇总数据集进行孟德尔随机化(MR)分析。从171 977名欧洲血统参与者的汇总数据中，总共提取37个单核苷酸多态性(SNP)作为暴露BMI的工具变量。子宫内膜癌的GWAS汇总数据来自子宫内膜癌协会联盟(12 906例病例和108 979例对照)。采用逆方差加权(IVW)作为MR的主要分析方法，并辅以加权中位数(WME)、MR-Egger法、简单众数法(SM)和加权众数法(WM)。同时进行了多效性分析、异质性分析和留一敏感性分析，以进一步评估BMI与子宫内膜癌之间的因果关系。结果：IVW分析发现，BMI与子宫内膜癌之间存在因果关系(OR:1.734, 95%CI:1.442, 2.084),BMI每增加一个标准差(4.77 kg/m2)与子宫内膜癌总体风险增加相关。异质性分析显示纳入SNP之间无异质性(P=0.055)。水平多效性分析显示BMI与子宫内膜癌之间的相关性无水平多效性(MR Egger截距=0.010,P=0.278)。结论：BMI与子宫内膜癌之间存在因果关系，BMI升高增加患子宫内膜癌的风险。

关键词：
因果关系
子宫内膜癌
孟德尔随机化
身体质量指数
风险因素
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子宫内膜癌是女性患者中第二常见肿瘤，也是发达国家中常见的妇科恶性肿瘤[1]。子宫内膜癌的全球发病率呈逐年上升的趋势，2020年全球新增子宫内膜癌确诊病例417 367例，死亡病例97 370例[2,3]。子宫内膜癌的主要病因尚不清楚，据研究报告，可能与患者年龄、生育史、糖尿病、初潮年龄、绝经年龄及使用雌激素相关[3,4]。

研究发现[5],身体质量指数(body mass index, BMI)升高是子宫内膜癌的风险因素，并且研究发现与其他类型肿瘤相比，BMI对子宫内膜癌的致病风险更大。其中综合30项前瞻性研究的荟萃分析报告指出，BMI每增加5 kg/m2,子宫内膜癌风险增加54%[6]。据统计，子宫内膜癌患者中过度肥胖占34%,子宫内膜癌发病率的上升也与BMI的升高相关[7]。BMI升高可能通过多种机制增加子宫内膜癌的风险，其中肥胖可能与慢性炎症状态有关，从而促进癌症的发展[8]。此外，肥胖还可导致内分泌变化，如雌激素水平升高，这可能增加未受孕女性的子宫内膜癌发病风险[9]。因此，鼓励维持健康体重的生活方式和饮食干预仍然是子宫内膜癌一级预防的基石。然而，传统的观察性研究很容易受到混杂因素、反向因果关系和其他形式偏倚的影响，从而破坏稳健的因果推理，这导致BMI与子宫内膜癌的因果关系仍不清楚。

孟德尔随机化(mendelian randomization, MR)是一种使用种系遗传变异作为危险因素的工具来评估暴露因素和疾病之间因果影响的方法[10]。由于种系遗传变异在减数分裂时随机分配，因此与传统观察研究相比，MR分析不受生活方式和环境因素的干扰。此外，由于种系遗传变异在受孕时就已固定，因此MR分析不会受到反向因果偏差的影响。但是，迄今为止还没有MR研究分析BMI和子宫内膜癌之间的因果关系。在本研究中，我们通过两样本MR分析来探讨BMI与子宫内膜癌之间的潜在因果关系。

1、资料与方法

1.1暴露数据来源

从GWAS数据库(https: //gwas.mrcieu.ac.uk/)中获取了BMI的数据集(ieu-a-974),共171 977名欧洲血统的样本，包含了2 494 613个单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism, SNP)[11]。根据显著性阈值(P<5×10-8)且不存在连锁不平衡r2<0.001,kb=10 000)筛选SNP作为工具变量，在协调和去除具有中等等位基因频率的SNP后，我们选择了37个独立的SNP作为与BMI相关的工具变量。同时计算了F值来评估工具变量的强度。F<10的工具变量视为弱工具并进行删除。

研究的子宫内膜癌结局数据来自一项全基因组关联研究(ebi-a-GCST006464),该研究共包含121 885例样本(包括12 906例子宫内膜癌样本和108 979例对照样本)和9 470 555个SNPs。

1.2两样本孟德尔随机化分析

使用了R软件包“TwoSampleMR”进行MR分析，首先，对单个SNP的Wald比率进行随机效应逆方差加权(inverse variance weighted, IVW)分析。Wald比率是每个工具变量因果效应的估计，其计算方法为结果数据中SNP的Beta值除以暴露数据中相同SNP的Beta值。以IVW方法作为MR的主要分析方法探索BMI对子宫内膜癌的总体因果影响，并继续进行以下几种算法加以佐证。

加权中位数(weighted median, WME):该方法提供了对因果效应的另一种估计，它在所有SNPs的Wald比率中找到中位数，并将其作为因果效应的估计。这种方法的优势在于，即使一半的工具变量无效，只要有效工具变量的权重超过50%,该方法仍能提供正确的因果效应估计。

MR-Egger法：这种方法允许检测并校正工具变量的非有效性(即工具变量可能影响结果的途径不仅限于暴露)。MR-Egger回归的截距项可以用于检测工具变量与结果之间潜在的混杂关系，如果截距项显著不为零，则表明存在非有效性偏差。

简单众数法(simple mode, SM)和加权众数法(weighted mode, WM):这些方法分别计算所有Wald比率的简单众数和加权众数，并将其作为因果效应的估计。这些方法在估计因果效应时，对那些常见且一致的效应给予更多的权重，这有助于减少由于单个或少数异常工具变量导致的偏差。

1.3质量控制

为了进一步检验结果的稳定性和可靠性，进行了多效性分析、异质性分析和留一敏感性分析，以评估多效性对因果关系的影响。MR-Egger回归法用于评估工具变量的水平多效性，Cochran’s Q统计量来检测IVW方法中所有SNP的因果估计之间的异质性，留一敏感性分析通过删除每个SNP并重新估计因果效应，评估IVW方法得出的因果估计的可靠性。

1.4统计分析

本研究采用R 4.3.0进行数据统计分析，其中IVW、WME、MR-Egger法、SM和WM使用Two Sample MR包完成，结果以比值比(odds ratio, OR)和95%置信区间(confidence interal, CI)展示。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 SNP筛选结果

共筛选出37个与BMI显著相关的SNPs作为工具变量。每个工具变量的F>10,这表明在研究中不存在弱工具变量。工具变量分别是：rs1016287、rs10182181、rs10513801、rs10733682、rs10767664、rs10938397、rs11165643、rs1121980、rs11646653、rs11663558、rs12401738、rs12446632、rs12529728、rs12575252、rs13098327、rs16851483、rs16912921、rs17024393、rs1928295、rs2060604、rs2112347、rs2303108、rs3101336、rs3127553、rs3817334、rs4981693、rs543874、rs6091540、rs6457796、rs6465468、rs6548237、rs663129、rs7138803、rs7141420、rs7239883、rs745213和rs8097783。

2.2 BMI与子宫内膜癌的两样本MR分析结果

MR分析中IVW结果显示，BMI每增加1个标准差(4.77 kg/m2),子宫内膜癌风险增加73.4%(OR:1.734,95%CI:1.442,2.084;P<0.001)。WME、SM和WM同样显示出BMI与子宫内膜癌相关，同时森林图显示出一致的结果，具体结果见表1和图1。散点图的结果显示这5种分析方法的斜率相近且方向一致，证明BMI增加是子宫内膜癌的危险因素，见图2。

表1 BMI与子宫内膜癌MR分析结果

图1 SNP与BMI及子宫内膜癌风险的森林图

图2 BMI对子宫内膜癌因果影响的MR分析散点图

2.3敏感性分析

所选37个SNP的漏斗图显示出总体对称性，IVW方法的Cochrane’s Q统计量为51.554(P=0.055),这表明我们的因果估计中不存在异质性证据，见图3,因此可为研究结果的因果效应提供可靠的依据。在多效性分析中，MR-Egger回归分析的截距为0.010(P=0.268),这表明我们因果结果中的工具变量无水平多效性。留一敏感性分析表明，逐个删除SNP后未发现对因果效应产生影响的异常SNP,见图4,这表明因果关系具有很好的稳定性。

图3 BMI与子宫内膜癌MR分析漏斗图

图4 BMI与子宫内膜癌MR关联的留一法敏感性分析结果

3、讨论

本研究采用两样本MR方法，旨在探索BMI与子宫内膜癌风险之间的假定因果关系。通过MR分析，我们发现BMI与子宫内膜癌之间存在强有力的因果关系。此外，通过IVW法、MR-Egger法、WME法、SM和WM的分析，我们进一步确认了BMI与子宫内膜癌风险之间的因果关系。留一法敏感性分析的结果显示，这些发现不是由单个SNP的异常影响所致，从而增强了结论的可靠性。

BMI升高可能通过多种机制增加子宫内膜癌的患病风险。肥胖可导致内分泌变化，如雌激素水平升高，从而增加子宫内膜癌的患病风险[9]。此外，高BMI还可能与胰岛素抵抗相关，这可能通过影响胰岛素样生长因子水平从而促进肿瘤生长[12]。研究表明[13],BMI升高与子宫内膜癌风险的增加显著相关，这与本研究结果一致。BMI与子宫内膜癌之间存在剂量反应关系[14],这种剂量反应关系是暴露与结果之间存在因果关系的强有力证据。我们的研究结果同样支持BMI对子宫内膜癌风险的因果影响(OR=1.734),其效应大于传统观察分析的汇总分析，并且在MR分析中的4种方法均得到证实。Zhang等[15]研究发现，超重(RR=1.32;95%CI:1.16,1.50)和肥胖(RR=2.54;95%CI:2.11,3.06)与子宫内膜癌风险增加相关。一项观察性研究纳入了458例子宫内膜癌病例和782例对照样本，研究发现超重和肥胖状态与子宫内膜癌风险增加显著相关[16]。由于传统的观察性研究容易受到潜在的混杂因素和反向因果关系的影响，包括BMI单一时间点测量偏差和肿瘤引起的体重减轻的反向因果关系。而MR分析反映了整个生命过程中累积的暴露，并且不易受到反向因果关系的影响[17]。其次，既往研究中纳入的子宫内膜癌病例数量相当少，最大样本量仅为458,这可能缺乏实质性的统计性能来评估BMI增加对子宫内膜癌的因果影响，而在我们研究中的样本量达到12 906例。并且目前随着全球超重和肥胖发生率的增加，以及减肥面临的挑战，明确肥胖与子宫内膜癌之间的因果关系，更有助于了解子宫内膜癌的发生机制，完善子宫内膜癌的预防政策。因此在研究中发现BMI是子宫内膜癌的危险因素具有重要的临床意义。

我们的研究具有重要的优势。首先，通过121 885例的汇总数据，得出了BMI与子宫内膜癌之间强有力的因果关系，这个大样本量为因果评估提供了无偏的视角。其次，我们利用先进的MR方法探索了多效性的可能性，多效性分析结果一致证明不存在多效性，这进一步增强了我们的结论。最后，通过留一敏感性分析，我们确认不存在异常的工具变量，从而验证了因果评估的可靠性和稳健性。

然而，我们的研究也存在局限性，例如研究中的SNPs主要来自欧洲血统人群，因此我们的因果估计可能无法完全推广到其他人群。另外，身体特定部位的脂肪量与子宫内膜癌的关系未进行验证。综上所述，本研究通过全面的MR分析，深入探讨了肥胖与子宫内膜癌风险之间的潜在因果关系。我们的发现强有力地支持BMI升高增加子宫内膜癌风险的观点，推测控制体重可能是预防子宫内膜癌的有效策略。

参考文献:

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[9]李婵玉,邓洁.肥胖与妇科肿瘤关系的研究进展[J].中国妇幼健康研究,2020,31(10):1441-1444.

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[13]代伟娜,王朋飞,彭芸花,等.BMI对早期子宫内膜癌围手术期并发症及远期预后的影响[J].现代妇产科进展,2020,29(5):335-338.

基金资助:国家自然科学基金项目(No:82104589);

文章来源:马会改,李琴华,周全等.两样本孟德尔随机化分析身体质量指数与子宫内膜癌的因果关系[J].巴楚医学,2024,7(01):62-66.