子宫内膜异位症(EM)相关性卵巢癌(EAOC)是指在多种因素的共同作用下，具有恶性潜能的异位子宫内膜细胞逐渐恶变转化为不典型异位子宫内膜细胞和浸润性癌。近年来EAOC发病率逐年升高，越来越多的学者开始深入研究EM恶变问题。随着研究深入发现EM与卵巢上皮性癌之间存在联系，都与无法抑制自身生长的盆腔组织有关。然而，在临床实践中因为病史较长、癌细胞生长速度过快，消除最早出现的子宫内膜异位症EM病灶，从而无法找到相应的组织学证据，导致最终确诊为EAOC患者较少，为深入研究EAOC增加了难度。本研究运用Meta分析系统评价EAOC临床特点。

1、资料与方法

1.1纳排标准

(1)纳入文献为2012年1月至2022年12月发表的比较EAOC和non-EAOC患者的临床诊疗和预后的回顾性研究；(2)所涉及的研究均为病例-对照研究即术后经病理诊断确诊为原发性上皮性卵巢癌和EAOC,回顾性调查既往无EM病史；(3)所纳入文献均可发现原始数据，能够依据提供数据计算比值比(OR)、危险比(RR)、风险比率(HR)等指标；(4)纳入文献研究对象均为人群，研究指标分类标准一致。排除标准：(1)无法获取完整文献，无法从文献中提取数据进行分析；(2)来自同一研究重复发表的文献；(3)病例报道、会议摘要、综述、临床试验、动物实验、社论性文章；(4)文献质量差，样本量较小或设计分析方法有误；(5)文献研究对象为动物。

1.2文献检索

在电子数据库(PubMed、Embase、Medline、Cochrane Library、Web of Science)及中国知网(CNKI)、维普期刊数据库、万方数据库及中国生物医学文献数据库(CBM)依据预先建立的检索策略对EAOC有关文献进行全面的检索。检索词包括英文检索词Ovarian Neoplasm、Ovary Neoplasms、Ovary Cancer、Ovarian Cancer、Endometriosis等和中文检索词子宫内膜异位症、子宫内膜异位症相关性卵巢癌、子宫内膜异位症恶变、卵巢癌、卵巢恶性肿瘤、卵巢肿瘤。

1.3文献筛选与质量评估

文献筛选将由两名审查员独立进行，使用Note Express5剔除重复文献，然后按照制定的标准进行初筛。采用Cochrane协作网推荐的评价工具纽卡斯尔-渥太华量表(NOS)对纳入文献进行质量评价。提取研究的基本资料、研究的方法学是否随机和研究的临床特征。

1.4统计学分析

采用RevMan5.4软件对纳入文献资料进行Meta分析。连续性变量采用均数差(MD)和95%可信区间(95%CI),分类变量选用OR和95%CI作为效应指标。通过U检验(Z检验),由Z值计算对应的概率值(P值),异质性利用I2来表示。当P<0.05或I2>50%,考虑存在异质性，选用随机效应模型。当P>0.05和I2<50%,选用固定效应模型。当文献数量≥5篇时，通过漏斗图判断是否存在发表偏倚。

2、结 果

2.1文献筛选结果

共检索到文献2 583篇，导入文献管理软件剔除重复文献后剩余1 050篇，通过阅读标题和摘要后对77篇进行全文阅读，最终纳入25篇[1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25],文献质量评价均≥5分，纳入文献基本信息见表1。

2.2 Meta分析结果

2.2.1 EAOC和non-EAOC间发病年龄差异

选择发病年龄为结局指标，共纳入18项研究[1,2,3,4,5,7,9,10,11,12,13,15,16,18,20,22,24]。因统计学异质性显著(P<0.000 01,I2=92%),选用随机效应模型分析。合并后样本量为5 768例，其中EAOC组990例，non-EAOC组4 778例，EAOC组发病年龄小于non-EAOC组，差异有统计学意义[MD=-3.04,95%CI(-5.22,-0.85),Z=2.73,P=0.006],见图1。经敏感性分析，P<0.05,合并结果稳健，结论同前。经偏倚分析，漏斗图对称性良好，发表偏倚小。

2.2.2 EAOC和non-EAOC间病理类型差异

2.2.2.1透明细胞样癌

选择病理类型为透明细胞样癌为结局指标，共纳入14项研究[1,2,4,5,6,8,10,13,14,15,16,17,19,20]。因统计学异质性较大(P<0.01,I2=76%),选择随机效应模型分析。合并后样本量为2 872例，其中EAOC组733例，non-EAOC组2 139例，合并效应有统计意义[OR=2.78,95%CI(1.85,4.18),Z=4.91,P<0.000 01],EAOC组病理类型为透明细胞癌的概率是non-EAOC组的2.78倍，两组间透明细胞样癌发生率存在差异，如图2所示。经敏感性分析，将随机效应模型转换成固定效应模型分析，结果表明OR=2.76,95%CI(2.27,3.36),Z=10.07,P<0.000 01,得出结论与之前相一致。偏倚分析，漏斗图对称性欠佳，可能存在发表偏倚。

表1纳入文献基本信息

图1发病年龄在EAOC与non-EAOC之间差异森林图  

2.2.2.2子宫内膜样癌

选择病理类型为子宫内膜样癌为结局指标，共纳入12项研究[1,4,5,6,8,13,14,15,16,17,19,20]。因统计学异质性较大(P<0.000 01,I2=92%),选择随机效应模型分析。合并后样本量为2 598例，其中EAOC组606例，non-EAOC组1 992例，合并效应无有统计学差异[OR=1.00,95%CI(0.44,2.28);Z=0.01,P=0.99],两组间在病理类型为子宫内膜样癌的发生率上无显著差异，见图3。经敏感性分析，将随机效应模型转换成固定效应模型分析，结果表明OR=1.44,95%CI(1.14,1.81),Z=3.06,P=0.002,得出结论与之前相一致。偏倚分析，漏斗图对称性欠佳，可能存在发表偏倚。

图2 EAOC和non-EAOC透明细胞样癌比较森林图  

图3 EAOC与non-EAOC子宫内膜样癌森林图  

2.2.2.3浆液性细胞癌

选择病理类型为浆液性细胞癌为结局指标，共纳入5项研究[4,8,10,14,16]。因统计学异质性较小(P=0.46,I2=0%),选择固定效应模型。合并后样本量为715例，其中EAOC组185例，non-EAOC组530例，合并效应有统计意义[OR=0.22,95%CI(0.14,0.34),Z=6.53,P<0.000 01],EAOC组发生浆液性细胞癌的概率低于non-EAOC组差异有统计学意义，见图4。敏感性分析，将固定效应模型转换成随机效应模型分析，结果表明OR=0.22,95%CI(0.14,0.35),Z=6.38,P<0.000 01,得出结论与之前相一致。偏倚分析，漏斗图对称性欠佳，可能存在发表偏倚。

2.2.2.4黏液性细胞癌

选择病理类型为黏液性细胞癌为结局指标，共纳入5项研究[1,4,8,10,16]。因统计学异质性较小(P=0.26,I2=23%),选择固定效应模型分析。合并后样本量为795例，其中EAOC组265例，non-EAOC组530例，合并效应有统计学意义[OR=0.56,95%CI(0.32,0.96),Z=2.10,P=0.04],non-EAOC组发生浆液性细胞癌的概率高于EAOC组，差异有统计学意义，见图5。敏感性分析，将固定效应模型转换成随机效应模型分析，结果表明OR=0.22,95%CI(0.14,0.35),Z=6.38,P<0.000 01,得出结论与之前一致。偏倚分析，漏斗图对称性欠佳，可能存在发表偏倚。

2.2.3 EAOC和non-EAOC间FIGO分期差异

共纳入19项研究[1,2,5,6,8,10,11,13,14,15,16,17,19,20,21,22,23,24,25]。因统计学异质性较小(异质性检验P=0.06,I2=35%),选择固定效应模型分析。将FIGOⅠ～Ⅱ期定义为早期，共有3 963例病例，其中EAOC组1 010例，non-EAOC组2 953例，合并效果有统计学意义[OR=4.52,95%CI(3.78,5.40),Z=16.62,P<0.000 01],EAOC患者FIGO分期早期发生率是non-EAOC组的4.52倍，两组间早期发生率差异有统计学意义，见图6。敏感性分析，将固定效应模型转换成随机效应模型分析，结果表明，OR=4.23,95%CI(3.34,5.37),P<0.000 01,得出结论与之前相一致。偏倚分析，漏斗图对称性尚可，发表偏倚的可能性低。

2.2.4 EAOC和non-EAOC间减瘤手术效果差异

共纳入8项研究[1,2,5,6,13,15,21,22],术后肿瘤病灶无残余或残余小于1 cm视为效果满意。因统计学异质性较大(异质性检验P=0.05,I2=51%),选择随机效应模型分析。合并后样本量1 598例，其中EAOC组411例，non-EAOC组1 187例，合并效果有统计学意义[OR=2.48,95%CI(1.32,4.66),Z=2.82,P=0.005],EAOC患者减瘤手术效果优于non-EAOC组，差异有统计学意义，见图7。敏感性分析，将随机效应模型转换成固定效应模型分析，结果表明，OR=2.86,95%CI(1.89,4.34),P<0.000 01,得出结论与之前相一致。偏倚分析，漏斗图对称性尚可，发表偏倚的可能性低。

图4 EAOC与non-EAOC浆液性细胞癌森林图  

图5 EAOC与non-EAOC黏液性癌森林图  

图6 FIGO分期在EAOC和non-EAOC间差异森林图

图7减瘤手术效果在EAOC和non-EAOC间差异森林图  

2.2.5 EAOC和non-EAOC间5年生存率差异

选择患者5年生存情况作为结局指标，共纳入8项研究[2,5,6,10,11,13,16,24]。因统计学异质性略大(P=0.03,I2=54%),选择随机效应模型分析。合并后样本量为1 527例，其中EAOC组399例，non-EAOC组1 128例，合并效应有统计意义[OR=2.37,95%CI(1.58,3.56),Z=4.18,P<0.000 1],EAOC组5年生存率是non-EAOC组的2.37倍，有统计学差异，见图8。敏感性分析，将随机效应模型转换成固定效应模型分析，结果表明，OR=2.32,95%CI(1.77,3.06),P<0.000 01,得出结论与之前相一致。偏倚分析，漏斗图对称性尚可，发表偏倚的可能性低。

图8 5年生存率在EAOC和non-EAOC间差异森林图  

3、讨 论

EAOC发病机制尚不明确，机体长期处于氧化应激状态、炎症因子对局部病灶的刺激、体内雌激素长期过度刺激、孕激素缺乏的微环境及基因突变等多种因素与EAOC发病有关[26]。

EAOC具有痛经、月经紊乱等严重影响女性生活质量的临床症状，促使EAOC患者更加频繁就医，行盆腔检查和各种辅助检查的次数增多，与症状不明显的non-EAOC相比EAOC检出时间提前。而且，因为EM本身是一种雌激素依赖性疾病，绝经后异位内膜组织逐渐萎缩使得绝经后患者术后病理检出EM概率降低[27],往往归于non-EAOC。因此，表现出EAOC患者具有年轻化趋势，平均发病年龄小，FIGO分期早期(Ⅰ～Ⅱ期)的特征。EAOC在疾病早期得到诊断，EM通常表现单侧卵巢囊肿，EM恶变形成肿瘤可能会被限制在卵巢内一段时间，手术操作难度相对小于non-EAOC,使减瘤手术效果相对满意。然而，目前关于EAOC患者是否具有生存优势尚存在争议[28,29],本研究结果表明，EAOC的5年生存优于non-EAOC,尚需进一步研究。

本研究结果提示，EAOC和non-EAOC可能存在不同的发病机制。EAOC病理类型以透明细胞癌为主，表明透明细胞癌的上皮细胞可能是子宫内膜上皮的后代，这一特点再次验证了从正常子宫内膜发展到透明细胞癌的细胞连续性。有研究[18]探索了EAOC的发病机制，结果显示PTEN基因参与了突变，激活PI3K-AKT-mTOR通路，促进了肿瘤的进展，且EAOC患者基因突变频率高于其他患者。

本研究纳入的文献均为回顾性研究，而且在分析中发现存在发表偏倚，因此，未来需要进行大规模的多中心前瞻性研究，进一步探索EAOC的临床及预后特点，为临床治疗及指导用药、随访提供更多的依据和思路。

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文章来源:金昌浩,张利达.子宫内膜异位症相关性卵巢癌临床特点Meta分析[J].中国老年学杂志,2024,44(03):529-534.