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免疫检查点抑制剂相关性肺炎的CT特征分析及文献复习

2023-09-07 21 上传者：管理员

摘要：目的:初步探讨免疫检查点抑制剂相关性肺炎(checkpoint inhibitor-related pneumonitis, CIP)患者的胸部CT特征及变化，并复习相关文献。方法:回顾性分析对比5例确诊为CIP患者的CT图像，初步总结CIP影像特征。5例患者均为男性，确诊为肺癌后予免疫检查点抑制剂治疗后，不同时期出现气短、心悸、咳嗽、胸闷、腹泻、Velcro啰音、骨髓抑制等临床表现。肺部CT征象主要包括磨玻璃影、斑片实变影、网格影、蜂窝状影、纤维条索影、牵拉性支气管扩张及结节影等，对称或不对称分布。结果:CIP影像主要表现为肺内以间质改变为主的多样性、多态性病变，分布以双侧或单侧肺野中外带为主，经皮质类固醇激素治疗后，临床症状及体征均有所好转，影像表现均有所吸收。结论:CIP的影像学征象表现各异，但CT可以客观清晰显示间质性肺疾病的变化，对CIP患者的诊断及疗效评价具有重要意义。

关键词：
CT特征
免疫检查点抑制剂
肺炎特征
计算机体层成像
间质性肺疾病
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免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor, ICIs)是通过对免疫检查点分子表达的靶向抑制，激活效应T细胞，从而达到抗肿瘤作用的药物。ICIs治疗中可能出现几乎全身各器官系统等一系列免疫相关不良反应(immune-related adverse event, irAE)[1]。其中免疫检查点抑制剂相关性肺炎(checkpoint inhibitor-related pneumonitis, CIP)具有较高死亡率[2]。CIP是一种由ICIs引起的临床表现及影像学征象表现各异的肺部损伤。随着ICIs的广泛应用，CIP的报道越来越多[3],但CIP缺乏典型的临床表现及影像学表现，易误诊[4]。本文将对确诊为CIP的5例患者CT影像资料进行回顾性分析，并对相关文献进行学习，以提高对本病的认识。

1、资料与方法

1.1一般资料

回顾性分析2020年06月至2022年02月诊断为CIP的病例5例，均为男性，年龄45～80岁。5例患者均经病理确诊为肺癌，其中2例为鳞癌，分期分别为Ⅲc期(T3N3M0)及Ⅳa期(T1cN1M1b);2例为腺癌，分期分别为Ⅲb期(T4N2M0)及Ⅳa期(T3N3M1b);1例为小细胞肺癌，分期为Ⅳa期(T4N3M1b)。治疗前影像学评估均无肺部基础疾病。5例患者均使用细胞程序性死亡受体-1(programmed cell death 1,PD-1)抑制剂治疗。经治疗后，5例患者出现不同程度气短、心悸、咳嗽、胸闷、Velcro啰音等症状及体征，其中3例患者同时出现乏力、骨髓抑制等症状及体征，2例患者出现腹泻等症状。症状发生时间为治疗后21～84天，平均58.8天。本组患者在确诊为CIP之前均未使用过皮质类固醇激素治疗。所有患者在行ICIs治疗前、后均行胸部CT检查。

1.2检查方法及图像分析

采用GE LightSpeed 64排螺旋CT机。扫描参数：电压130 kV,电流采用自动调节管电流技术，螺距0.6,层厚5.0 mm,层间距5.0 mm。患者采取仰卧位。扫描范围从肺尖扫至肺底。采用肺算法重建，层厚1.25 mm,层间距1.25 mm,窗宽1 600 HU,窗位-500 HU。由2名高年资放射科医生对胸部CT图像进行评估，若诊断意见存在分歧时，经讨论后达成一致。

评估内容包括：①CT征象：磨玻璃影、斑片实变影、网格影、蜂窝状影、纤维条索影、牵拉性支气管扩张及结节影等。②肺部分区[5]:将双肺共分成6个区域，上区为主动脉弓水平以上，中区为主动脉弓与左肺静脉水平之间，下区为左肺静脉水平以下。③肺部分带[6]:将双肺共分成6个带，外带为靠近胸膜侧约1/3肺组织，内带为靠近纵隔约1/3肺组织，中带为内带与外带之间1/3肺组织。④病变的评分标准：采用半定量评分系统，通过视觉分析，评估所划分区域中正常肺实质的受累程度(磨玻璃影、斑片实变影、网格影、蜂窝状影、纤维条索影、牵拉性支气管扩张及结节影)。评分标准[6]为：0分，未见明显肺实质累及；1分，累及1%～25%的肺实质；2分，累及26%～50%的肺实质；3分，累及51%～75%的肺实质；4分，累及76%～100%的肺实质(如图1所示)。本组实验5例患者肺部6个分区和6个分带得分的总和提供了肺部受累情况，5例患者每个影像学征象可能的得分范围，区：0～60分，带：0～60分(如表1-2所示)。

诊断CIP需同时满足以下三点[7]:①ICIs治疗史；②接受ICIs治疗后，胸部CT出现新发磨玻璃影、斑片实变影、网格影、牵拉性支气管扩张等；③除外肺血管炎、肺栓塞、肺部感染、肺水肿、肺部肿瘤进展等。本组5例患者经临床与影像诊断为CIP。

图1 CIP病变CT影像

A:未见明显肺实质受累，评分为0分；B:左肺上区外带1%～25%肺实质受累，评分为1分；C:双肺下区内中外带26%～50%肺实质受累，每个带评分为2分；D:双肺下区内中外带51%～75%肺实质受累，每个带评分为3分；E:双肺下区内中外带76%～100%肺实质受累，每个带评分为4分。

表2肺部病变分带比较

1.3统计学方法

应用SPSS 25.0统计学分析软件进行分析，胸部病变分布情况比较采用χ2检验。两位放射科诊断医师之间对于胸部病变评分一致性检测用Kappa检验：κ≥0.61,表示吻合度高，0.6>κ>0.41表示吻合度中等，κ≤0.4表示吻合度低。用χ2检验(Chi-square test)比较分类变量，P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1临床随访结果

5例患者有肺癌病史，予ICIs治疗后均出现不同程度气短、心悸、咳嗽、胸闷、Velcro啰音等症状及体征，其中3例患者同时出现乏力、骨髓抑制等症状及体征，另2例患者出现腹泻等症状。5例患者在使用ICIs治疗之前白细胞计数均为正常，且在确诊为CIP之前均未进行皮质类固醇激素治疗。5例患者出现CIP临床表现及影像学征象后使用皮质类固醇激素治疗，临床表现及影像学征象均好转，其中1例患者好转后继续使用ICIs治疗，见新发活动后气短、心悸、胸闷、Velcro啰音、骨髓抑制等临床症状及体征，影像表现较之前严重，发病部位较之前不同。

2.2胸部CT表现

两位高年资放射科医生评分结果具有较高一致性(κ>0.800,见表3)。胸部CT表现(如图2所示):磨玻璃影4例；网格影3例；纤维条索影2例；蜂窝状影2例；结节影2例；斑片实变影2例；牵拉性支气管扩张1例。治疗后改变：1例患者影像学征象表现为双肺磨玻璃影及纤维条索影，在使用皮质类固醇激素治疗后，磨玻璃影减少；1例患者出现双肺多发斑片实变影后使用皮质类固醇激素治疗，斑片实变影减少，但继续使用ICIs治疗后双肺及双侧胸膜下新发磨玻璃影、蜂窝状影及网格影。单样本卡方检验结果显示，所有病变分布以中带和外带为主，差异具有明显统计学意义(P<0.05),详细评分见表2;而上区、中区、下区分布差异无统计学意义(P>0.05),详细评分见表1。

表3两位观察者评估肺实质受累的Kappa值

3、讨论

CIP是肺癌免疫治疗中相对严重的不良反应，是患者接受ICIs治疗后一段时间，胸部CT出现新的肺部阴影，临床上新出现的以呼吸道症状为主的表现(除外肺部疾病进展情况)[4]。CIP临床表现不典型，影像学表现多样化，危险因素不明确，是临床关注度较高的不良事件之一，其发生率较低，仅占4.5%,但其致死率较高[2,8]。因此早期发现、准确诊断、及时针对性治疗对患者至关重要。CIP的发生机制尚不明确，POSTOW等[9]研究发现其可能主要与T细胞活性增高、自身抗体水平升高及炎性细胞因子增多等有关。在ICIs发挥抗肿瘤作用的同时通常会引起免疫失调，造成肿瘤组织及正常组织内T细胞活性增高、自身抗体水平升高及炎性细胞因子增多等，可导致CIP的发生。

图2典型病例胸部CT表现

例1(A-D):右肺下叶鳞癌切除术后，行PD-1抑制剂联合化疗治疗42天后，双肺新发对称性片状磨玻璃影及网格影，双肺中外带为著。例2(E-H):左肺上叶中央型肺癌，行PD-1抑制剂联合化疗治疗84天后，右肺上叶及双肺下叶新发磨玻璃影，双肺中外带为著。

CIP患者发病时可无典型临床症状和体征，本组5例患者在接受ICIs治疗后均出现新发的气短、心悸、咳嗽、胸闷、Velcro啰音等症状及体征，与文献报道一致[3]。

CIP影像学表现各异，表现为磨玻璃影、斑片实变影、网格影、蜂窝状影、纤维条索影、牵张性支气管扩张、结节影。本组研究数据显示患者胸部CT多表现为磨玻璃影及网格影，并以双肺中带及外带多见，与DELAUNAY等[10]、NOBASHI等[11]研究结果保持一致。磨玻璃影是肺泡腔内炎细胞浸润伴少量渗出液，且尚存在气体所致；网格影是小叶间隔及叶间胸膜增厚所致。CIP病变以双肺中带及外带多见，即常见于胸膜下区，这可能是由于病变较易累及二级小叶分隔结构所致。

根据文献报道[12],CIP依据影像学表现可以分为：机化性肺炎(organizing pneumonia, OP)、非特异性间质性肺炎型(nonspecific interstitial pneumonia, NSIP)、过敏性肺炎型(hypersensitivity pneumonitis, HP)、细支气管炎型(bronchiolitis obliterans, BO)、弥漫性肺泡损伤(diffuse alveolar damage, DAD)等。①OP型：CIP最常见的类型。胸部CT表现为中、下肺外周及支气管血管束周围多发斑片实变影、结节影、磨玻璃影，实变区域内可见支气管充气征[3,13]。有专家学者[13]研究认为反晕征为OP型较特异的征象，胸部CT表现为中心呈磨玻璃影，周围呈环状高密度影。②NSIP型：胸部CT表现为双下肺磨玻璃影，随着病情进展，胸膜下出现纤维条索影、网格影及牵拉性支气管扩张[11,14]。③HP型：胸部CT表现为中、上肺多发边界不清的结节影，伴有双侧磨玻璃影[3,15]。马赛克征为其特征表现[16],胸部CT表现为肺密度不均匀。④BO型：胸部CT表现为双上肺弥漫性结节影，支气管壁增厚[17]。有文献[16]指出树芽征为其典型表现，即胸部CT示胸膜下区分支状结构。⑤DAD型：胸部CT表现为双肺弥漫性斑片实变影、磨玻璃影，伴有气腔、实变和牵拉性支气管扩张，随着病情进展(渗出、增生、纤维化)而变化，为急性间质性肺炎的病程[3,14]。

本组病例均考虑为混合型，以中带、外带多见。病例1、2、4考虑为以OP型为主的混合型，影像主要表现为双肺中区及下区网格影、蜂窝状影、结节影、斑片实变影、磨玻璃影及牵拉性支气管扩张。病例3为以NSIP型为主的混合型，影像主要表现为双肺磨玻璃影，复查胸部CT示双肺纤维条索。病例5为以DAD型为主的混合型，影像主要表现为双肺磨玻璃影、斑片实变影、网格影及蜂窝状影，并随病情进展而变化。

根据CIP诊治指南[7],将CIP分为四级：1级：影像表现<25%肺受累或局限于单个肺叶；无明显临床症状。2级：影像表现25%～50%肺受累或累及多个肺叶；新出现的临床症状，如气短、咳嗽、胸痛、发热、低氧血症，或原有临床症状加重。3级：影像表现>50%肺受累或累及全肺；临床症状严重，日常活动受影响。4级：出现危及生命的呼吸衰竭。本组5例患者均考虑为3级，这可能是由于5例患者均有肺癌病史，基础肺功能降低，导致患者出现CIP时，耐受性会更差，所以病情更严重，相应的预后也会更差。有文献[18]指出CIP发生的严重程度还可能与免疫联合化疗治疗及性别等有关，但目前尚缺乏足够证据证明其相关性。

综上所述，尽管ICIs治疗肺癌后出现CIP的发病率不高，但具有高致死率，其临床表现并没有显著特异性，影像学模式较为复杂，为CIP的准确诊断带来困难，需引起临床医生及影像医生的高度重视。CT对于CIP的诊断可能性较高，因此当患者ICIs治疗期间出现新发或加重的临床症状需及时行胸部CT检查，进而提高对CIP的诊断能力，不断完善CIP的规范化治疗，改善患者预后。

基金资助:内蒙古自治区科技计划项目(编号:2020GG0122);

文章来源:徐艳秋,杨晓光,徐洪伟等.免疫检查点抑制剂相关性肺炎的CT特征分析及文献复习[J].现代肿瘤医学,2023,31(19):3658-3662.