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成人霍奇金淋巴瘤的单中心真实世界研究

2024-04-02 31 上传者：管理员

摘要：目的：总结霍奇金淋巴瘤（HL）患者的临床特征、治疗效果，并分析患者的预后影响因素。方法：纳入从2010年1月-2021年3月在北京大学第三医院诊断并至少进行1次疗效评估的129例HL患者，收集患者的临床资料，包括性别、年龄、病理类型、Ann Arbor分期、ECOG评分、血常规、β2-微球蛋白、乳酸脱氢酶水平、白蛋白水平等，总结分析患者的临床特征、治疗效果及远期预后。结果：经典HL中结节硬化型所占比例最高为51.6%，其次为混合细胞型（36.5%）、富于淋巴细胞型（3.2%）和淋巴细胞消减型（0.7%），而结节性淋巴细胞为主的HL占4.8%。HL患者3年的总体生存率为89.8%,5年为85.0%;3年的无进展生存率为73.4%,5年为63.1%。多因素回归分析结果显示，IPI评分是HL患者预后生存的独立负性影响因素，而血红蛋白水平是独立正性影响因素。纵隔包块大小为9.2 cm时对判断HL患者的生存状态最有意义。早期无大包块HL患者5年总体生存率和无进展生存率分别为97.4%和76.0%，而晚期HL患者分别为83.4%和55.9%（均P<0.05）。治疗2-4个疗程后对患者的治疗效果进行评估，其中选择化疗联合放疗的患者总体有效率为95.0%，而单用化疗的患者为89.6%。结论：HL患者总体预后较好，尤其是早期非大包块HL患者。IPI评分及血红蛋白水平是影响HL患者预后的独立危险因素。纵隔包块大于9.2 cm可作为判断中国人HL患者预后的临界值。

关键词：
RS细胞
回顾性研究
生存分析
病理表现
霍奇金淋巴瘤
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霍奇金淋巴瘤（HL）是淋巴系统恶性增殖性肿瘤，发病率占淋巴瘤的5%-10%[1]。HL病理表现为来源于B淋巴细胞的多核细胞（即RS细胞），RS细胞的产生与周围的免疫微环境密切相关。经典型（c HL）包括4种亚型，分别为结节硬化型、混合细胞型、富于淋巴细胞型和淋巴细胞减少型。约90%的HL患者为c HL，且RS细胞表达细胞表面CD30抗原[2]。另有10%的HL患者是结节淋巴细胞为主型，其特征细胞为“爆米花细胞”，是表达B淋巴细胞抗原CD20的大细胞[2]。国内HL患者人群的临床特征及疗效数据不充分。本研究旨在分析单中心HL患者的临床特征、治疗效果及预后相关因素，为后续诊疗提供参考。

一、资料与方法

病例资料

回顾性分析2010年1月-2021年3在北京大学第三医院诊断的HL患者149例，有8例患者未选择在本院完成后续治疗，有12例患者因资料不全无法分析被排除，最终共纳入129例。收集的临床资料包括性别、年龄、病理类型、Ann Arbor分期、ECOG评分、血常规、β2-微球蛋白、乳酸脱氢酶水平、白蛋白水平等。

治疗方案

统计129例患者的治疗方案，单用化疗106例，单用放疗患者3例，化疗联合放疗20例，其中一线化疗缓解后使用自体干细胞移植巩固治疗16例。患者一线使用的化疗方案主要为ABVD方案（多柔比星+博来霉素+长春新碱+达卡巴嗪）和BEACOP方案（博来霉素+依托泊苷+阿霉素+环磷酰胺+长春新碱+泼尼松）。

疗效评价及生存指标

根据患者中期的PET-CT或CT的结果按照Lugano标准对患者进行疗效评估，包括完全缓解、部分缓解、疾病稳定和疾病进展。无进展生存期（PFS）指患者首次治疗后到发生疾病进展的时间。总体生存期（OS）指患者首次治疗后到因任何原因引起死亡的时间。

不良反应

化疗及放疗均能导致治疗相关并发症，1年内发生的不良反应为早期并发症，1年后发生的为晚期并发症。本研究主要观察的不良反应包括心血管相关不良反应、自身免疫疾病、化疗相关肺损伤及第二肿瘤。

统计学分析

使用SPSS 20.0统计学软件对数据进行分析，计量资料比较采用t检验，计数资料比较采用卡方检验。患者的生存率用Kaplan-Meier法进行计算，影响预后的各临床参数用log-rank检验进行单因素分析，Cox比例风险回归模型进行预后分析。利用ROC曲线计算Cut-off值。P<0.05为差异有统计学意义。

二、结果

临床特征

129例患者中位年龄为31(15-82）岁，其中男性患者占63.6%(82例）。经典HL中结节硬化型65例（51.6%），混合细胞型46例（36.5%），富于淋巴细胞型4例（3.2%）、淋巴细胞消减型1例（0.7%）；结节性淋巴细胞为主型6例（4.8%）；另有4例（3.2%）最终未明确HL亚型。Ann Arbor分期方面，纳入的患者中早期淋巴瘤（I期3例和II期52例）占42.6%，晚期淋巴瘤（III期23例和IV期50例）占56.6%。ECOG评分0分93例，1分17例，2分8例，3分7例，4分2例。体能状态良好的患者（ECOG评分为0分和1分）占85.3%。47例患者有B症状（发热、盗汗、体重减轻），占36.4%。

129例患者的中位白细胞数为7.12(5.0,10.2）×109/L，中位血红蛋白129(111.8,144)g/L，中位血小板数为272(199.2,346）×109/L，中位β2-微球蛋白2.02(1.58,2.78)mmol/L，中位乳酸脱氢酶227.5(188,295.5)U/L，中位白蛋白41.9(37.8,46)g/L。纵隔受累患者占38.5%,50.4%的患者有结外受累，其中27.2%的患者有脾脏受累，20.8%的患者有骨受累，15.2%的患者有肝脏受累，7.2%的患者有肺受累，6.2%的患者有骨髓受累。国际预后指数（IPI）评分方面，54例（44.3%）为低危（0-1分），37例（30.3%）为低-中危险（2分），20例（16.4%）为中-高危（3分），11例（9.0%）为高危（5分）。

疗效

单用化疗的106例患者中，早期患者49例，晚期患者57例；化疗与放疗联合的20例患者中，早期患者6例，晚期患者14例；一线化疗缓解后使用自体干细胞移植巩固治疗16例，均为晚期患者（表1）。治疗2-4个疗程后对患者的治疗效果进行评估，选择化疗联合放疗治疗的患者中，完全缓解11例（55.0%），部分缓解8例（40.0%），总体有效率95.0%。单用化疗的患者中，完全缓解62例（58.5%），部分缓解32例（30.2%），总体有效率89.6%。选择一线自体干细胞移植的患者，完全缓解14例，部分缓解2例，总体有效率100%（表2）。

治疗并发症

129例患者早期并发心血管相关不良反应6例，自身免疫疾病8例，化疗相关肺损伤16例；晚期并发第二肿瘤1例，心血管相关不良反应2例，自身免疫疾病1例；其中化疗相关肺损伤发生率最高，为12.4%，且均发生在早期，第二肿瘤、心血管相关不良反应和自身免疫疾病发生率分别为0.8%、6.2%和7.0%。

生存及预后因素分析

中位随访时间42个月。129例患者3年OS率为89.8%,5年OS率为85.0%;3年PFS率为73.4%,5年PFS率为63.1%（图1）。

单因素分析结果显示，乳酸脱氢酶、IPI评分、白蛋白、C反应蛋白、血红蛋白、血小板、B症状、结外器官受累、骨髓受累、疾病分期均对患者OS率有影响（均P<0.05）。将上述因素纳入Cox回归分析，结果显示IPI评分是HL患者预后生存的独立负性影响因素

应用ROC曲线评价纵隔包块大小对HL患者生存状态的影响，曲线下面积为0.478(0.140-0.815），纵隔包块大小为9.2 cm时对判断HL患者的生存状态最有意义，敏感性为25.0%，特异性为95.2%（图2）。

早期HL（除外纵隔大包块患者，定义为包块>9.2 cm）患者5年OS率为97.4%，晚期HL患者为83.4%，比较差异具有统计学意义（P=0.027）；早期HL（除外纵隔大包块患者，定义为包块>9.2 cm）患者5年PFS率为76.0%，晚期HL患者为55.9%，比较差异亦具有统计学意义（P=0.007）（图3）。

三、讨论

HL是一种少见的淋巴系统恶性增殖性疾病。2020年全球新发HL病例83 087例，死亡23 376例；中国新发HL病例6 827例，死亡2 807例，HL发病率占淋巴瘤的5%-10%，男性多于女性（1.3-1.4︰1），欧美国家HL发病年龄呈双峰，分别为20-30岁和50-70岁，我国HL发病年龄较早，中位发病年龄为30岁左右[1,3]。目前HL的确切发病机制尚不清楚，部分HL的发病可能与EB病毒感染有关[4]，此外免疫因素、肿瘤微环境、遗传等均与HL的发生可能相关。本研究结果显示，患者的中位数年龄为31(15-82）岁，其中男性患者较多（占63.6%),c HL中结节硬化型所占比例最高，为51.6%，与既往报道基本一致[2]。

随着化疗、放疗、靶向治疗等的出现及广泛应用，HL已成为可治愈的恶性肿瘤之一。美国RAPID研究纳入420例早期HL患者，3年PFS为94%[5]；欧洲AHL2011研究结果显示，入组的823例晚期HL患者5年PFS为86.2%[6]。既往文献报道显示，早期c HL患者5年PFS和5年OS分别为90.1%和96.7%，而晚期c HL患者分别为78.8%和86.0%[7]。本研究结果显示，129例患者5年OS为85.0%,5年PFS为63.1%，本中心的5年OS较长，可能的原因是近年靶向药物如Brentuximab vedotin、免疫检查点抑制剂Nivolumab和Pembrolizumab等的使用，明显提高了尤其是难治复发HL患者的缓解率及生存率[8]；而本中心5年PFS较短，可能与本中心为区域淋巴瘤诊治中心，难治复发HL比例较高相关。

纵隔巨大肿块在早期HL患者中是重要的不良预后因素[9]，目前对纵隔大肿块的界定尚不明确，美国国家综合癌症网络、德国霍奇金淋巴瘤研究组均认为对于早期HL患者，纵隔包块直径>10 cm或肿块最大径/胸腔最大径>0.33为不良预后因素[9,10]。Lopez-Alonso等[11]研究发现，以PET-CT结果作为判断标准，纵隔包块直径>7 cm的晚期HL患者PFS较短。目前国内尚无研究对影响HL远期预后的纵隔大包块直径进行定义，本研究首次界定纵隔包块直径>9.2 cm对HL远期预后的判定具有较高的特异性，但上述结果尚需更大样本量的研究进行验证。

HL治疗相关不良反应主要是与化疗或放疗相关。Dores等[12]研究纳入2000-2015年20 007例HL患者（20-74岁），其中60%为早期HL患者，中位随访时间8年，非HL相关死亡原因包括间质性肺病、感染、良性血液系统疾病（血细胞减少、血栓）、心血管疾病、糖尿病，其中第二肿瘤占死亡原因的25%（早期HL患者145例，晚期HL患者144例），不同的化疗方案对患者的二次肿瘤发生率也有影响[13]。本研究发现1例二次肿瘤患者，为治疗后出现肾癌。本研究二次肿瘤发生率低，可能与随访时间不够长相关，因为既往研究结果显示二次肿瘤多发生在诊断及治疗10年以后[13]。本研究主要关注的不良反应除了第二肿瘤，还包括心血管相关不良反应、自身免疫疾病及化疗相关肺损伤，其中化疗相关肺损伤发生率最高（12.4%），且均发生在早期。肺损伤主要包括放疗性肺炎和化疗药物（主要为博莱霉素）相关肺损伤。Cella等[14]发现，5%的HL患者在化疗后出现肺损伤，13%的患者在放疗后出现肺损伤。上述研究提示放疗对肺的影响可能更大，本中心报道的肺损伤发生率稍低于文献[15]报道的数据，可能与本中心优化了放疗剂量相关。纵隔放疗、蒽环类药物的使用增加了患者心脏毒性的发生率，本研究结果显示，8例患者发生了心脏毒性，包括冠状动脉粥样硬化性心脏病、心律失常等。Maraldo等[16]在一项纳入6 039例HL患者的回顾性研究中发现，703例患者出现了心血管事件，包括缺血性心脏病（19%）、充血性心力衰竭（12%）、心律失常（16%）和瓣膜病（11%）。本研究还发现在治疗过程中HL患者出现了自身免疫性疾病，包括2例自身免疫溶血性贫血、1例Evans综合征、1例免疫性血小板减少、1例系统性红斑狼疮、1例皮肌炎、1例Graves病、1例吉兰-巴雷综合征、1例未分化结缔组织病。Caré等[17]的研究总结回顾了84例HL患者，在治疗中有2例患者出现Evans综合征、2例出现免疫性血小板减少。淋巴瘤与自身免疫疾病的关系可能具有双向作用，淋巴瘤可以导致自身免疫疾病的发生，自身免疫疾病患者淋巴瘤发病率较普通患者高，既往研究已明确干燥综合征与非霍奇金淋巴瘤的发生具有相关性[18]。此外，有学者发现女性患者更容易合并自身免疫疾病及HL，而自身免疫疾病可以发生在HL诊断前或诊断后，机制尚不明确[19]。

André等[9]研究发现，红细胞沉降率>50 mm/h或伴有B症状、纵隔大包块、多处淋巴结受累是HL患者的不良预后因素。本研究单因素分析结果显示，乳酸脱氢酶水平、IPI评分、白蛋白水平、C反应蛋白、血红蛋白、B症状、结外器官受累、骨髓受累、疾病分期均对患者的总生存率具有影响。Cox回归模型分析结果显示，IPI评分是HL患者的独立负性影响因素，而血红蛋白水平是独立正性影响因素。IPI评分已被公认为可以用于对淋巴瘤患者进行危险分层，但关于血红蛋白水平对HL患者预后影响的研究较少。Hohaus等[20]研究发现，临床分期为IV期、有B症状、高IPI评分（>2分）的HL患者铁调素更高，而高铁调素水平的患者更容易出现贫血。上述机制可能导致HL患者出现贫血。

本研究结果显示HL患者总体预后良好，尤其是早期非合并纵隔大包块的HL患者。对于HL患者的治疗，需要充分考虑患者的一般情况、合并疾病，经综合评估后制定治疗方案。临床医生需重视早期识别高危患者，可以考虑综合应用包括靶向药物及自体移植等在内的治疗方案，由于HL患者具有较长的生存时间，需重视随访患者的远期并发症以提高患者的生存质量。

参考文献:

[4]张学亚,郭熙哲,吴诗馨,等.EB病毒感染合并噬血细胞综合征和霍奇金淋巴瘤临床分析.中国实验血液学杂志,2018,26(4):1072-1078.

[7]中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会,中国医师协会肿瘤医师分会,中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会.中国淋巴瘤治疗指南(2021年版).中华肿瘤杂志,2021,43(7):707-735.

[8]金栋材,赵丽.复发/难治性霍奇金淋巴瘤治疗策略的研究进展.中国实验血液学杂志,2020,28(1):343-349.

基金资助:国家临床重点专科建设项目(2023)专项资金支持;

文章来源:汪羚利,田磊,董菲,等.成人霍奇金淋巴瘤的单中心真实世界研究[J].中国实验血液学杂志,2024,32(02):428-433.