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小细胞肺癌中血清胃泌素释放肽前体的临床价值研究

2020-08-10 511 上传者：管理员

摘要：目的探讨胃泌素释放肽前体(Pro-GRP)在小细胞肺癌(SCLC)诊断和治疗监测中的价值。方法检测96例SCLC患者(SCLC组,其中局限期74例、广泛期22例)、63例非小细胞肺癌(NSCLC)患者(NSCLC组)和76名体检健康者(正常对照组)的血清Pro-GRP、癌胚抗原(CEA)、鳞状上皮细胞癌抗原(SCC-Ag)、细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)水平。96例SCLC患者中有86例患者完成1个疗程的化疗。结果 SCLC组血清Pro-GRP、NSE水平均高于正常对照组和NSCLC组(P<0.001)。SCLC组和NSCLC组血清SCC-Ag水平高于正常对照组(P<0.001)。NSCLC组血清CEA、CYFRA21-1水平均高于正常对照组和SCLC组(P<0.001)。广泛期SCLC患者血清Pro-GRP水平高于局限期SCLC患者(P<0.01)。SCLC患者化疗后血清Pro-GRP、NSE水平低于化疗前(P<0.001)。ROC曲线分析结果显示,Pro-GRP和NSE诊断SCLC的曲线下面积(AUC)分别为0.960、0.849,最佳临界值分别为76.31ng/L、13.87ng/mL,敏感性分别为84.5%、77.6%,特异性分别为98.6%、79.5%。结论 Pro-GRP在SCLC的诊断、临床分期和治疗监测中均有一定的价值。

关键词：
小细胞肺癌
癌胚抗原
神经元特异性烯醇化酶
细胞角蛋白19片段
胃泌素释放肽前体
鳞状上皮细胞癌抗原
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肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，具有极高的死亡率。近年来，肺癌的新发病例和病死率均呈增加趋势[1]。肺癌按组织学分类可分为小细胞肺癌（small cell lung cancer,SCLC）和非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）。目前常用的肺部肿瘤标志物有胃泌素释放肽前体（pro-gastrin-releasing peptide,P r o-G R P）、癌胚抗原（c a r c i n o e m b r y o n i c a n t i g e n,C E A）、鳞状上皮细胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen,SCC-Ag）、细胞角蛋白19片段（cytokeratin 19-fragment,CYFRA21-1）、神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase,NSE），其中用于辅助诊断S C L C的肿瘤标志物主要为N S E。1 9 7 8年，MCDONALD等[2]首次从猪胃神经纤维中分离到胃泌素释放肽（gastrin-releasing peptide,GRP）。EDKINS[3]的研究结果显示，GRP可由肺癌细胞自分泌产生，并通过自分泌途径调节癌细胞生长，在适当条件下GRP会被释放到组织中，从而通过旁分泌刺激肿瘤细胞的增殖。GRP在体外可促进SCLC细胞的有丝分裂，但对鳞状细胞癌或肺腺癌细胞无效[4]。Pro-GRP是GRP的前体，因此Pro-GRP可间接反应GRP的表达水平。本研究拟探讨Pro-GRP对SCLC的辅助诊断价值。

1、材料和方法

1.1研究对象

选取2015年1月—2018年3月天津医科大学肿瘤医院明确诊断为SCLC的患者96例（SCLC组），其中男72例、女24例，年龄34～85岁；包括局限期SCLC患者74例，广泛期SCLC患者22例；其中有86例完成1个疗程的化疗。选取同期天津医科大学肿瘤医院明确诊断为NSCLC的患者63例（NSCLC组），其中男37例、女26例，年龄36～84岁。SCLC和NSCLC均经病理证实。另选取同期天津医科大学宝坻临床学院体检中心体检健康者76名（正常对照组），其中男25名、女51名，年龄34～80岁。

1.2方法

采用含分离胶的生化管采集所有对象空腹8 h以上的静脉血，1 h内1 870×g离心10 min，分离血清。血清在2～8℃下可保存7 d，在-20℃可保存3个月。所有样本均无溶血，避免加热灭活和反复冻融。

采用ARCHITECT i2000SR全自动免疫分析仪（美国雅培贸易公司）及配套试剂（化学发光微粒子免疫分析法）检测血清SCC-Ag、Pro-GRP、CEA及CYFRA21-1水平。采用cobas e411全自动电化学发光免疫分析仪（瑞士罗氏公司）及配套试剂（电化学发光法）检测血清NSE水平。

1.3统计学方法

采用SPSS 21.0软件进行统计分析。呈正态分布的数据以x±s表示，2个组之间比较采用t检验。呈非正态分布的数据以中位数（M）[四分位数（P25～P75）]表示，组间比较采用非参数MannWhitney U检验。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic,ROC）曲线评价各项指标诊断SCLC的价值。以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 SCLC组、NSCLC组及正常对照组各项指标的比较

SCLC组和NSCLC组血清SCC-Ag水平高于正常对照组（P<0.001),SCLC组与NSCLC组之间差异无统计学意义（P>0.05）。SCLC组血清Pro-GRP、NSE水平均高于正常对照组和NSCLC组（P<0.001），正常对照组与NSCLC组之间差异均无统计学意义（P>0.05）。NSCLC组血清CEA、CYFRA21-1水平均高于正常对照组和SCLC组（P<0.001），正常对照组与SCLC组之间差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.2 Pro-GRP、NSE与SCLC患者临床基本特征的相关性

广泛期SCLC患者血清Pro-GRP水平高于局限期SCLC患者（P<0.01），不同性别、年龄（<60岁、≥60岁）患者之间血清Pro-GRP、NSE水平差异均无统计学意义（P>0.05）。见表2。

表1 SCLC组、NSCLC组及正常对照组各项指标的比较M

表2不同临床基本特征SCLC患者血清Pro-GRP、NSE水平的比较M

2.3 Pro-GRP、NSE对SCLC的诊断价值

ROC曲线分析结果显示，Pro-GRP和NSE诊断SCLC的曲线下面积（area under curve,AUC）分别为0.960、0.849，最佳临界值分别为76.31 ng/L、13.87 ng/mL，敏感性分别为84.5%、77.6%，特异性分别为98.6%、79.5%。见图1。

2.4 S C L C患者化疗前、后血清P r o-G R P、NSE水平的变化

SCLC患者化疗后血清Pro-GRP、NSE水平低于化疗前（P<0.001），化疗后血清Pro-GRP的下降比为68.75%(56.68%～79.88%），血清NSE的下降比为53.77%(43.43%～65.12%）。见表3。

图1 Pro-GRP、NSE诊断SCLC的ROC曲线

表3 SCLC患者化疗前、后血清Pro-GRP、NSE水平的变化M

3、讨论

Pro-GRP是一种刺激肿瘤细胞增殖的生物活性蛋白，与GRP由同一种GRP基因编码产生，由于GRP在体液中易被肽链端解酶快速降解，半衰期很短，在外周血中不容易被检测到，所以常通过测定Pro-GRP来间接反映GRP水平。因此，Pro-GRP可以作为肿瘤标志物。

目前，临床上常用的肺部肿瘤标志物有ProGRP、CEA、SCC-Ag、NSE、CYFRA21-1。美国临床生化委员会和欧洲肿瘤标志物专家组将Pro-GRP、CEA、SCC-Ag和CYFRA21-1推荐为常用的肺癌标志物。高水平的CEA可能与肺腺癌[5]及SCLC有关。然而，CEA被更多地用于结肠直肠癌，在许多非肿瘤性疾病中也可观察到CEA水平升高[6]。CYFRA21-1通常用于NSCLC，在SCLC中的应用价值有限[7]。有研究结果显示，CEA和CYFRA21-1在监测NSCLC治疗反应方面均有一定的预测作用[8]。为此，本研究对Pro-GRP、CEA、SCC-Ag、NSE、CYFRA21-1在肺癌中的应用进行了探讨。

本研究结果显示，SCLC组血清Pro-GRP水平高于NSCLC组和正常对照组（P<0.001），广泛期SCLC患者血清Pro-GRP水平高于局限期SCLC患者（P<0.01），提示Pro-GRP或能用于SCLC分期的判断。有研究结果显示，ProGRP在SCLC广泛期和局限期的分类中表现出比NSE更高的敏感性[9,10]，与本研究结果一致。本研究结果还显示，SCLC患者化疗后血清Pro-GRP、NSE水平低于化疗前（P<0.001）。H O L D E N R I E D E R等[11]的研究结果显示，在SCLC的治疗监测中，Pro-GRP比NSE更精确，并且测定Pro-GRP能更可靠地预测局限期SCLC患者的复发和预后。NISMAN等[12]的研究结果显示，Pro-GRP与SCLC患者的2年生存期密切相关，可作为SCLC患者诊断和化疗监测的首选标志物。有研究结果显示，下调Pro-GRP的衍生物——GRP的表达可抑制SCLC生长并促使肿瘤细胞凋亡[13]。GRP或可作为SCLC的自分泌生长因子，Pro-GRP的生长刺激特性也可能导致更具侵略性的肿瘤行为和患者更短的生存期。

本研究尚存在一定的局限性。首先，本研究为非随机前瞻性研究，样本量较小，因此结果可能不具有普遍性；其次，在对治疗前后ProGRP水平的分析过程中，未对患者的治疗方案等进行更为详细的分析，因此Pro-GRP用于治疗监测和判断预后的有效性仍需要大样本量的研究数据来加以证实。

综上所述，Pro-GRP或可用于鉴别SCLC与NSCLC，其诊断SCLC的性能优于NSE，对SCLC的治疗监测也有一定作用。

李会萍,郑大勇,杨帅,周云丽.血清胃泌素释放肽前体在小细胞肺癌中的临床价值[J].检验医学,2020,35(04):310-313.