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慢性髓系白血病中经典Wnt途径的研究进展

2020-08-10 285 上传者：管理员

摘要：慢性髓系白血病(chronic myelogenous leukemia,CML)是一种严重威胁患者生命的血液系统恶性疾病。在CML细胞中存在着经典Wnt途径即Wnt/β-catenin信号通路的异常,且该信号通路参与了CML细胞生长、增殖等生命活动,与CML白血病干细胞的自我更新能力密切相关。本文基于近几年的文献对Wnt/β-catenin信号通路与CML之间的关系,以及靶向抑制Wnt/β-catenin信号通路治疗CML的最新研究进行综述,为CML的治疗提供新思路。

关键词：
Wnt/β-catenin信号通路
恶性肿瘤
慢性髓系白血病
机制
治疗
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慢性髓系白血病（chronic myelocytic leukemia,CML）是一种危害人类健康的恶性肿瘤，属于慢性白血病的一种亚型。CML以大量不成熟白细胞在骨髓内聚集，致使骨髓的正常造血受到抑制为特点。该不成熟白细胞可以通过血液扩散至全身，从而导致患者出现贫血、反复感染、易出血、脾大、不明原因的消瘦及盗汗等症状。CML常伴有t(9;22)(q34;q11）染色体易位（Ph染色体），该易位致使基因BCR和ABL融合，并产生BCR-ABL融合蛋白。该融合蛋白具有高度酪氨酸激酶活性，可以使细胞内多种信号通路失调，使细胞转变为恶性增殖状态，造成髓细胞系增殖失控，最终发生CML[1]。近年来有研究表明，与细胞增殖、生长有关的多条细胞信号通路在CML的发生、发展中起着至关重要的作用，如JAK2/STAT5信号通路、PI3K/AKT/mTor信号通路、Shh信号通路、C/EBPα信号通路、Per2信号通路、Sox4信号通路以及Wnt信号通路等[2]。其中Wnt/β-catenin信号通路倍受关注，近年来不断有学者报道新的研究成果。CML在临床上可分为3期：慢性期、加速期和急变期。有研究提示，Wnt/β-catenin信号通路在CML的急变期和慢性期发挥着重要的作用。本文将对近几年来Wnt/β-catenin信号通路参与CML发生、发展的最新研究进展，以及通过干扰Wnt/β-catenin信号通路治疗CML的研究进展进行综述。以明确Wnt/β-catenin信号通路与CML发生、发展的关系，以及Wnt/β-catenin信号通路在治疗CML中的价值，期望能为CML的预防与治疗提供新思路。

经典Wnt途径的生物学特点

Wnt信号通路在胚胎的发育中以及成人组织的平衡中发挥着重要的作用，该通路的异常与多种人类疾病相关，包括肿瘤，骨质疏松症和阿尔茨海默病等[3]。Wnt信号通路分为经典途径和非经典途径，其中经典途径即为Wnt/β-catenin途径。正常成熟细胞中没有Wnt信号，细胞中的β-catenin与APC蛋白、Axin蛋白、GSK-3β结合形成复合体，并以蛋白酶体的方式迅速降解，使细胞内游离的β-catenin水平始终保持在较低水平，从而导致β-catenin无法进入细胞核。但在肿瘤细胞中却存在Wnt信号通路的异常激活，这种激活让细胞内游离的β-catenin累积并进入细胞核内，从而调控其控制的下游靶基因[4]。

Wnt/β-catenin信号通路与CML

由于Wnt/β-catenin信号通路参与细胞的生长、增殖的过程，因此在血液恶性肿瘤中，增殖失控的造血干细胞（hematopoietic stem cells,HSC）则常常表现出Wnt/β-catenin信号通路的失调[5]。CML的持续恶化、耐药、复发和预后不良与CML中Wnt/β-catenin信号通路被异常激活且使该通路调控的下游靶基因表达的上调有着密不可分的关系。

1.促进CML恶化

当CML发生时，Wnt信号的异常刺激使细胞内GSK-3β磷酸化，抑制了β-catenin的降低，从而导致细胞内游离β-catenin水平的增高。β-catenin进入细胞核内并且与转录因子TCF/LEF结合形成转录复合体，激活了c-myc、cyclinD1、MMP-7等促进细胞生长、增殖的下游靶基因，促进了CML细胞的生长、增殖[4]。

de Cassia Viu Carrara等[6]研究发现，与健康对照者的CD34+细胞相比，CML慢性期患者的CD34+细胞中有835个基因的表达存在改变，其中就包含了Wnt/β-catenin信号通路的下游靶基因。Manachai等[7]发现，在CML急变期中，p53抑癌基因的失活会引发β-catenin的活化，使Wnt/β-catenin信号通路上调，且β-catenin活化后形成的LEF1/β-catenin复合物将激活EVI1基因的转录，从而造成CML的进一步恶化。

2.造成CML耐药、复发和预后不良的因素

CML白血病干细胞（leukemia stem cell,LSC）是CML耐药、复发和预后不良的重要原因[8]，而CML LSC的自我更新能力则与Wnt/β-catenin信号通路密切相关，因此缺失β-catenin的CML小鼠体内LSC更新能力明显受到损害[9]。Jin等[10]发现，在CML CD34+细胞中，Gas6/AXL信号以依赖蛋白激酶B的方式稳定β-catenin，调节Wnt/β-catenin信号通路，从而影响CML LSC的自我更新。

Wnt/β-catenin信号通路与CML LSC的自我更新能力以及存活能力密切相关，通过抑制Wnt/β-catenin信号通路可以明显抑制CML LSC的自我更新能力与存活率，从而起到根除CML LSC的作用，改善CML的耐药性，减少CML治疗后复发的概率。有研究发现，在人类CML LSC中存在着蛋白精氨酸甲基转移酶5(Protein arginine methyltransferase,PRMT5）的过度表达[11]。当CML LSC中PRMT5活性受到抑制时，细胞将通过蓬乱蛋白Dsh同源物3阻断Wnt/β-catenin信号通路，CML LSC的存活率也随之降低。因此，PRMT5有可能是潜在的抗CML LSC治疗靶点。

CML中Wnt/β-catenin信号通路上调的因素

Wnt/β-catenin信号通路在CML中的上调会加速CML的发生与发展，且与CML的耐药和复发关系密切。因此，探讨CML细胞中造成Wnt/β-catenin信号通路上调的因素尤为关键。Hu等[12]研究发现，在CML的急变转化中，β-catenin和BCR-ABL融合基因之间存在着交叉干扰，即BCR-ABL通过激活PI3K/AKT信号刺激了CML细胞中β-catenin水平的上调。Sun等[13]报道，长链非编码RNA(long noncoding RNA,lncRNA）在体外增加了CML细胞中β-catenin、GSK-3β和Axin2的表达水平，上调了CML细胞中的Wnt/β-catenin信号通路。Yang等[14]发现，在Ph+的CML急变期细胞中囊性纤维化跨膜传导调节因子（Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator,CFTR）的高表达可以通过抑制PP2A磷酸酶活性，维持Wnt/β-catenin信号通路以及其的连续激活。

虽然目前已经有大量文献报道了CML中Wnt/β-catenin信号通路上调的因素，但是针对这些诱因的靶向治疗还鲜有报道。联合用药靶向抑制Wnt/β-catenin信号通路及其诱导因素或许会成为CML治疗的新方向。

Wnt/β-catenin信号通路抑制剂与CML的治疗

Wnt/β-catenin信号通路涉及到许多癌症的发病机理，在CML患者体内可以检测到异常Wnt信号以及Wnt/β-catenin信号通路的相关蛋白，Wnt/β-catenin信号通路失调是CML发生发展的主要因素之一[15]。靶向Wnt/β-catenin信号通路治疗CML成为了目前的研究热点之一。Wnt/β-catenin信号通路在CML治疗上的作用主要为两个方向，即通过抑制Wnt/β-catenin信号通路增强某些药物的疗效和通过抑制Wnt/β-catenin信号通路直接治疗CML。

1.CML的TKI治疗

随着酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine-kinase inhibitor,TKI）的长期疗效及其安全性被越来越多的临床试验所证实，慢性期CML患者的首选治疗方式已从异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）转变为使用TKI类药物[16]。尽管TKI对CML治疗的效果显著，但是其耐药性仍是CML治疗中的难题，通过抑制Wnt/β-catenin信号通路从而解决CML细胞及CML LSC对TKI药物的耐药性已经成为当前的研究热点之一。Zhang等[17]研究结果显示，在TKI治疗期间，Wnt/β-catenin信号通路与N-cadherin信号的增加在CML LSC的保护中起到了重要作用。这揭示了CML LSC抵抗TKI治疗的新型机制，并在根除CML患者中的残余LSC上提出了新的治疗靶标。Zhou等[18]报道，TKI的耐药性与Wnt信号的增强和β-catenin水平的升高有关，利用SiRNA沉默β-catenin后，原代BCR-ABLT315I/E255V BC-CML细胞恢复了对尼洛替尼的敏感性。Niu等[19]研究发现，在CML细胞中抑制γ-catenin可以激活GSK3β对β-catenin的抑制，继而增强了伊马替尼对CML细胞的抑制作用。Zhao等[20]研究结果显示，CBP/catenin拮抗剂ICG-001可以强制分化消除患者体内的β-catenin等蛋白，从而增加CML LSC对伊马替尼治疗的敏感性。

2.CML的直接治疗

近年来，有大量文献报道了以Wnt/β-catenin信号通路为靶点直接治疗CML的药物。Riva等[21]研究表明，COX2抑制剂塞来昔布通过AMP依赖的蛋白激酶（AMPK）抑制了mTORC1/2，恢复了CML细胞中GSK3β的功能，从而下调了β-catenin的活性，抑制了CML细胞的生长与增殖。有研究表明，非甾体抗炎药吲哚美辛可以通过影响Wnt/β-catenin信号通路,使CML细胞的增殖和自我更新能力受到抑制，从而对急变期CML起到治疗作用[22]。Suknuntha等[23]发现，Wnt信号抑制剂FH535对β-catenin靶基因（LEF1,CCND1和c MYC）的mRNA水平表现出显著的抑制作用，抑制了CML细胞的增殖，同时也增强了伊马替尼诱导的CML细胞凋亡。Bao等[24]研究表明，新型吡唑啉衍生物BHX能够通过抑制Wnt/β-catenin信号传导途径，诱导CML细胞的凋亡，这揭示了BHX在抗CML中的潜在用途。Fan等[25]报道，在伊马替尼耐药K562细胞系中，选择性PIM-1激酶抑制剂SMI-4a可以降低GSK3β的磷酸化，抑制β-catenin的转运，使CML细胞的生长受到抑制，这证明SMI-4a作为一种化学治疗的药物，可用于治疗伊马替尼耐药的CML。

近年来有文献报道，在CML细胞中β-catenin信号传导存在的新成分Chibby1(CBY1)[26]。CBY1是一种小型且在进化上保守的蛋白质，其阻碍β-catenin与TCF/LEF转录因子的结合，从而抑制了β-catenin的转录激活，对β-catenin起拮抗作用，进而对CML细胞的增殖起到抑制作用。该研究提示，增强CML细胞中CBY1的活性或许是CML治疗中的新思路，但是对CBY1在CML治疗中的研究还需进一步深入。

展望

Wnt/β-catenin信号通路是一种在人体中参与细胞的生长、增殖等生命活动的信号通路。在CML细胞中往往能够发现Wnt/β-catenin信号通路的上调，与BCR-ABL、p53以及lncRNA等有着密不可分的关系，而该信号通路的上调则促进了CML发生、发展的进程。CML LSC是CML耐药、复发和预后不良的重要因素，Wnt/β-catenin信号通路与CML LSC的自我更新以及存活率等密切相关。由于Wnt/β-catenin信号通路在CML的进程中扮演着至关重要的角色，因此靶向Wnt/β-catenin信号通路的治疗成为寻找更好CML治疗方案的新思路。目前，靶向Wnt/β-catenin信号通路的主要思路为通过抑制Wnt/β-catenin信号通路从而增加CML细胞与CML LSC对TKI的敏感性，以及抑制Wnt/β-catenin信号通路从而直接抑制CML细胞的生长、增殖。

尽管通过干扰Wnt/β-catenin信号通路能够有效提高CML的治疗效果，然而目前对使用相关药物后的副作用并未研究透彻，因此靶向Wntβ-catenin信号通路治疗的药物大都还在试验阶段，并未进入临床使用。未来对CML细胞与CML LSC中Wnt/β-catenin信号通路的研究还需要进一步深入，希望能够找到一种疗效好、安全可靠的靶向抑制Wnt/β-catenin信号通路的药物，为CML患者提供更好的治疗方案。

参考文献：

[2]董菲,孙成铭.慢性粒细胞白血病靶向治疗相关基因及信号通路.检验医学与临床,2015;15(20):3116-3119.

[16]刘启发,许娜.TKI时代异基因造血干细胞移植在慢性髓系白血病中的地位.临床血液学杂志,2015;28(05):741-744+748.

[22]胡晶,冯敏,刘毅,等.吲哚美辛抑制慢性粒细胞白血病急变期CD34+细胞增殖及其机制探讨.肿瘤,2016;36(4):372-379.

曹真睿,陈晓鹏,胡晶.经典Wnt途径在慢性髓系白血病中的研究进展[J].中国实验血液学杂志,2020,28(01):350-353.

基金:重庆市教委科学技术研究项目(KJ1600225)