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信迪利单抗联合安罗替尼治疗晚期肺腺癌的临床观察

2025-01-17 182 上传者：管理员

摘要：目的探讨信迪利单抗联合安罗替尼治疗驱动基因阴性晚期肺腺癌的疗效及安全性。方法选取2019年8月至2022年4月于福州肺科医院诊治的60例晚期肺腺癌患者。按不同治疗方法分为两组，每组30例，观察组给予信迪利单抗联合安罗替尼，对照组给予信迪利单抗联合培美曲塞和卡铂，比较两组的无进展生存期、近期临床疗效、不良反应发生情况和肿瘤标志物水平[癌胚抗原（CEA）和细胞角蛋白19片段抗原（CYFRA21-1）]。结果观察组的客观缓解率（ORR）为43.3%，对照组为46.7%，观察组的疾病控制率（DCR）为93.3%，对照组为90.0%，但差异均无统计学意义（P> 0.05）。观察组中位无进展生存期为12个月（95%CI8.42～15.56），对照组中位无进展生存期为12个月（95%CI 5.42～18.58）(P> 0.05)。治疗前，两组CYFRA21-1及CEA比较无差异（P> 0.05）；治疗后，观察组CYFRA21-1高于对照组，CEA低于对照组，但差异无统计学意义（P> 0.05）。对照组并发症总发生率为36.67%，高于观察组的33.33%，但差异无统计学意义（P> 0.05）。结论信迪利单抗联合安罗替尼治疗晚期肺腺癌不劣效于信迪利单抗联合培美曲塞和卡铂，不良反应可耐受，可作为不适宜化疗的晚期肺腺癌的一种治疗选择。

关键词：
EGFR
信迪利单抗
安罗替尼
肺癌
肺腺癌
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在全球范围内，肺癌是恶性肿瘤中的高发疾病，其中非小细胞肺癌更是占80%以上，而其中肺腺癌占比约50%[1]。对于携带表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）、ROS1等突变的晚期肺腺癌患者，首选给予靶向治疗，对于驱动基因阴性（EGFR、AKL、ROS1等）晚期肺腺癌患者，免疫单药或免疫联合化疗为标准治疗[2]。与传统的化疗相比，免疫单药和免疫联合化疗能够显著延长患者的生存期。由于化疗有效率低，生存期短，且会产生一定的胃肠道不适、骨髓抑制等不良反应，使患者产生心理负担，影响患者治疗的依从性，故目前的治疗有“去化疗”的趋势。单一使用免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors,ICIs）的治疗效果有限，原因在于部分患者对其产生了原发性或获得性的抗药性。肿瘤依靠血管供应营养得以生长，但肿瘤血管较杂乱，在一定程度上影响化疗及免疫治疗的疗效。抗血管生成治疗可使肿瘤血管正常化，从而利于化疗药及免疫细胞渗透杀死癌细胞[3-4]。IM power 150研究指出，免疫联合抗血管治疗加化疗相较抗血管治疗联合化疗在肿瘤缓解率及生存期上都有提高及延长，差异具有统计学意义[5]。当前，免疫联合抗血管治疗可以突破各自治疗瓶颈，最大程度实现肺癌患者的获益，给肺癌患者“去化疗”治疗带来希望。本研究旨在评估信迪利单抗与安罗替尼联合治疗晚期肺腺癌的疗效和安全性。

1、对象与方法

1.1 研究对象

选取2019年8月至2022年4月于福州肺科医院诊治的60例晚期肺腺癌患者。纳入标准：①年龄18～75周岁；②根据中华医学会肺癌临床诊疗指南（2019版）[6]，经病理组织学或细胞学确诊为肺腺癌；③分期为Ⅳ期或Ⅲb、Ⅲc期；④EGFR、ALK、ROS1突变阴性，既往未行抗肿瘤治疗，拒绝根治性放疗；⑤有可测量的病灶；⑥预计生存期≥3个月；⑦各器官功能良好，美国东部肿瘤协作组体力状态评分（Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status,ECOGPS) 0～1分。排除标准：①病理诊断为小细胞或复合型小细胞肺癌、鳞癌；②存在未控制的感染性疾病；③治疗前1个月内应用过抗菌素；④治疗前14 d连续7 d应用过>10 mg/d的泼尼松或等当量的其他皮质激素；⑤咯血量>50 ml/d或存在其他部位活动性出血；⑥合并免疫缺陷性疾病如艾滋病等；⑦主要器官功能或体能状态评分差，不能耐受免疫或抗血管生成治疗；⑧依从性差，如合并精神疾病等；⑨研究者认为不适宜应用的其他情况，如孕产妇等。本研究所有患者和家属均签署知情同意书，且严格遵守《赫尔辛基宣言》。

1.2 方法

所有患者均给予信迪利单抗[信达生物制药（苏州）有限公司，国药准字S20180016,10 ml∶100 mg]均为每次200 mg，加入0.9%氯化钠溶液100 ml，第1天静脉输注，30～60 min，每21 d用药1次。

观察组：联合安罗替尼（正大天晴药业股份有限公司，国药准字：H20180004,10 mg），每日1次，早餐前口服，连续服用2周停1周，每21 d为1周期。

对照组：联合培美曲塞（江苏豪森药业集团有限公司，国药准字H20051288,200 mg/支），500 mg/m2，每周期第1天用药，每21 d为1周期，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性，卡铂（齐鲁制药有限公司；国药准字H10920028，规格：10 ml∶100 mg),AUC为5，每周期第1天用药，每21 d为1周期，共用药4周期。

1.3 观察指标

①无进展生存期（progression-free survival,PFS）：为患者进行首次抗肿瘤治疗至疾病进展或死亡或出现不耐受不良反应的各时间总和。②近期临床疗效：每两个周期进行评估，分为完全缓解、部分缓解、疾病稳定和疾病进展。若没有新的肿瘤病灶出现，原有病灶完全消失，且肿瘤标志物水平正常，且这种状态至少持续4周，则是完全缓解；若没有新的病灶出现，且病灶的最大直径总和缩小至少30%，并持续至少4周，则为部分缓解；若病灶的最大直径总和缩小未达到疾病稳定的标准，或增大但未达到疾病进展的标准，则视为疾病稳定；若病灶的最大直径总和增大至少20%，或出现新的病灶，则被认为是疾病进展。客观缓解率（objective response rate,ORR）=（完全缓解+部分缓解）/（完全缓解+部分缓解+疾病稳定+疾病进展）×100%，疾病控制率（disease control rate,DCR）=（完全缓解+部分缓解+疾病稳定）/（完全缓解+部分缓解+疾病稳定+疾病进展）×100%[7]。若初次疗效评价为疾病进展，需根据临床表现及相关检查判断是否为超进展或假性进展，若临床症状好转，可继续用药，并根据后续治疗反应进行再次疗效评价。③肿瘤标志物：检测细胞角蛋白19片段抗原（cytokeratin fragment antigen 21-1,CYFRA21-1）和癌胚抗原（carcinoembryonic antigen,CEA）水平。④不良反应：包括骨髓抑制、胃肠道反应、手足皮肤反应、蛋白尿、高血压、高脂血症、甲状腺功能异常和心肌炎[8]。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料以表示，行t检验；计数资料以[n（%）]表示，行χ2检验。生存分析采用Kaplan-Meier法。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 一般资料

两组性别、分期、远处转移情况、吸烟状态、年龄比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.2 近期疗效

观察组的ORR为43.3%，对照组观察组的ORR为43.3%，对照组的为46.7%，观察组的DCR为93.3%(28/30），对照组的为90.0%(27/30），差异均无统计学意义（P>0.05）。见表2。

2.3 无进展生存期

截至2022年12月16日，对照组中位无进展生存期为12个月（95%CI 5.42～18.58），观察组中位无进展生存期为12个月（95%CI8.42～15.56），差异无统计学意义（P>0.05）。两条曲线后期有分开趋势，考虑化疗对延长生存期有一定意义。见图1。

2.4 肿瘤标志物

治疗前，两组CYFRA21-1及CEA比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，观察组CEA低于对照组，CYFRA21-1高于对照组，但差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。

2.5 不良反应

观察组并发症总发生率为33.33%(10/30），低于对照组的36.67%(11/30），但差异无统计学意义（P>0.05）。见表4。

3、讨论

对于驱动基因阴性（不携带EGFR、ALK、ROS1等常见基因突变）晚期或转移性肺腺癌患者，免疫联合化疗为首选治疗。而在临床真实世界中，部分驱动基因阴性晚期肺腺癌患者因体质或个人或家属意愿不适宜或拒绝化疗，基于相关理论及实践研究，免疫检查点抑制剂联合小分子抗血管生成药物安罗替尼有一定的临床疗效，故我们在此基础上研究了免疫检查点抑制剂信迪利单抗联合安罗替尼在晚期或转移性肺腺癌中的临床应用。

本研究中，观察组的ORR为43.3%，对照组的为46.7%，观察组的DCR为93.3%，对照组的为90.0%，差异均无统计学意义（P>0.05）。观察组中位无进展生存期为12个月（95%CI 8.42～15.56），对照组中位无进展生存期为12个月（95%CI 5.42～18.58），差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，观察组CEA低于对照组，CYFRA21-1高于对照组，但差异无统计学意义（P>0.05）。观察组并发症总发生率为33.33%，低于对照组的36.67%，但差异无统计学意义（P>0.05）。两组无进展生存期均长于既往研究[10]，考虑与样本量小有关，两条生存曲线后期有分开趋势，考虑化疗对延长生存期有一定意义，提示我们在观察组患者病情进展后可根据实际情况联合化疗，还需在临床中进一步观察。在不良反应方面，观察组高血压、高脂血症、手足综合征、蛋白尿发生率稍高，差异无统计学意义（P>0.05），考虑主要由于安罗替尼引起可能，安罗替尼为酪氨酸激酶抑制剂，其对癌细胞内多个促血管生成因子（如血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子等）均有较强的抑制作用[11]，使内皮细胞和血小板一氧化氮的分泌减少，引起高血压；可以抑制血小板衍生生长因子和血管内皮生长因子受体介导的血管修复功能，导致药物从毛细血管外渗，从而引起毛细血管损伤，诱发手足综合征、咯血的发生；同样因为抑制血管内皮生长因子，使肾小球通透性增加，引起蛋白尿。而对照组骨髓抑制发生率稍高，考虑主要由化疗引起可能，差异无统计学意义。两组均有极少比例患者发生心肌炎，考虑与免疫检查点抑制剂信迪利单抗增强了机体的免疫反应，致免疫耐受失衡，从而出现多种不良事件[12-13]。

图1 两组患者无进展生存期

表1 两组一般资料比较

表2 两组近期疗效比较[n(%)]

表3 两组治疗前后肿瘤标志物的比较

表4 两组不良反应发生情况[n(%)]

综上所述，本研究应用信迪利单抗联合安罗替尼一线治疗晚期或局部晚期肺腺癌患者有一定疗效，中位无进展生存期与信迪利单抗联合培美曲塞和卡铂相仿，不良反应可耐受及管理，为拒绝或不适宜化疗的患者提供了另一种治疗选择。由于随访时间短，样本量较小，还需增大样本量和延长随访时间，以便对长期治疗效果、生存期和安全性进行观察，并识别出最有可能从此治疗方案中获益的患者群体。

参考文献:

[2]周彩存,王洁,王宝成,等.中国非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂治疗专家共识(2020年版)[J].中国肺癌杂志,2021,24(4):217-235.

[6]中华医学会,中华医学会肿瘤学分会,中华医学会杂志社.中华医学会肺癌临床诊疗指南(2019版)[J].中华肿瘤杂志,2020,42(4):257-287.

[8]中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南[M].北京:人民卫生出版社,2021.

[9]中国医师协会肿瘤医师分会,中国临床肿瘤学会血管靶向治疗专家委员会,中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会.盐酸安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌专家共识[J].中华医学杂志,2018,98(44):3561-3567.

[11]周伟,杨爽,封亮,等.安罗替尼不良反应的文献计量学分析[J].中国药事,2020,34(12):1467-1474.

文章来源:臧焕平,谢强,钟爱虹.信迪利单抗联合安罗替尼治疗晚期肺腺癌的临床观察[J].中国医药指南,2025,23(02):52-55.