肿瘤的早期诊断可延长患者的生存期，随着肿瘤手术、化疗、放疗、靶向治疗、内分泌治疗以及免疫治疗等方面的进展，患者的生存期进一步得到了极大提高[1]。对肿瘤患者的长期临床观察发现，很多肿瘤患者并非死于肿瘤，心血管疾病成为除肿瘤之外的首要死亡原因[2]。肿瘤心脏病学是一门研究肿瘤患者心血管疾病的学科，肿瘤患者心血管疾病的发生可由肿瘤本身以及抗肿瘤治疗引起，也可早于恶性肿瘤的诊断[3,4]。2016年欧洲心脏病学会将肿瘤治疗所致的心血管并发症归纳为九大类[5]：心功能不全和心力衰竭、冠状动脉疾病、心脏瓣膜病、心律失常、高血压、血栓栓塞性疾病、外周血管疾病及卒中、肺高血压、肿瘤治疗相关其他心血管并发症（心包疾病、胸腔积液以及自主神经功能障碍）。肿瘤治疗引起的心血管并发症几乎涵盖了心血管系统的各个方面，其中心力衰竭、血栓栓塞和高血压等并发症发病率、致死率均较高。

1、抗肿瘤药物治疗所致心血管毒性的定义和分类

心血管毒性是抗肿瘤药物治疗最常见的副作用之一。抗肿瘤治疗相关的心血管毒性发生风险主要与化疗方案（药物种类）、药物累积剂量、是否合并心血管高危因素有关。美国心脏评估委员会将抗肿瘤治疗导致的心血管毒性定义如下[6]:(1)表现为整体功能降低或室间隔运动明显降低的心肌病，左心室射血分数（leftventricularejectionfractions,LVEF）降低；(2)充血性心力衰竭相关症状；(3)第3心音奔马律、心动过速等相关体征；(4)LVEF较基线降低至少5%且绝对值<55%，伴有充血性心力衰竭症状或体征。或LVEF降低至少10%且绝对值<55%，无其他症状或体征。以上至少满足一项即可诊断。

根据导致的心血管毒性是否可逆，可将抗肿瘤药物分为Ⅰ型及Ⅱ型[7]。Ⅰ型是指所造成的心血管毒性是不可逆的，比如临床上常用的蒽环类药物，随着药物剂量增加毒性也随之增加，其导致的心血管毒性与累积剂量、时间有关。Ⅱ型是指所造成的心血管毒性是可逆的，及时干预能够有效缓解心血管毒性。不过该分类也有局限性，如列为Ⅱ型药物的曲妥珠单抗也会造成不可逆的心血管毒性。

2、常见抗肿瘤药物所致的心血管毒性

2.1蒽环类药物

蒽环类药物如阿霉素、柔红霉素、表阿霉素等在临床上应用广泛，疗效确切，是淋巴瘤、乳腺癌、急性白血病等肿瘤的常用化疗药物，但是其导致的心血管毒性也较为显著。在一项meta分析中，22815例肿瘤患者接受蒽环类药物治疗，其中6%出现临床显性心脏损害，18%出现亚临床心脏损害[8]。

目前关于蒽环类化疗药物所致心血管毒性发生机制的主流观点涉及双通路的活性氧化物、拓扑异构酶的改变、心肌共同通路钙超载等[9]。近年有研究表明，蒽环类药物可通过刺激心脏成纤维细胞产生胶原蛋白，促使心脏纤维化的发生[10]。与此同时，蒽环类药物还能通过减少心脏间质和循环系统中祖细胞的数量，降低心脏损伤时的修复能力。

根据心血管毒性发生的时间，蒽环类药物导致的心血管毒性可以分为急性、慢性和迟发性。急性心血管毒性在给药后的数小时或数天内发生，常表现为心内传导紊乱和心律失常。蒽环类药物产生的急性心血管毒性与剂量和给药方案无关，多数病例该反应短暂、可逆，不会造成慢性心功能障碍，极少数病例表现为心包炎和急性左心衰。慢性心血管毒性在临床比较多见，多出现在治疗1年内，表现为充血性心力衰竭和/或心肌病，多为不可逆改变，发病隐匿，实验室检查可见心脏增大，ST-T改变，LVEF降低等。慢性心血管毒性的发生与蒽环类药物的积累剂量密切相关。迟发性心血管毒性在完成化疗1年以后发生，主要表现为隐匿性心室功能障碍、充血性心力衰竭以及心律失常。迟发性心血管毒性可以隐匿数年，在某些情况下如妊娠、病毒感染和手术时，因心脏负担加重而诱发症状出现[11]。

蒽环类化疗药物无安全阈值，其所致心血管毒性与累积剂量和治疗时间有直接关系。有研究显示，阿霉素的累积剂量从400mg/m2增加到700mg/m2时，心力衰竭的发生率从5%增加至48%，而累积剂量小于300mg/m2的蒽环类药物也可引起心血管毒性，特别是蒽环类药物与其他药物合用以及联合放疗时，这种心血管毒性更为显著[12]。

近年有研究表明，蒽环类药物所致的LVEF下降通常在化疗完成后2个月内出现，如果患者在化疗后2个月内接受依那普利的干预，约64%的患者LVEF可完全恢复正常；若在化疗后2个月接受依那普利干预，则LVEF完全恢复正常的比例显著下降；如果在化疗后6个月进行干预，患者的LVEF无法恢复正常[13]。

但是蒽环类药物所致的心血管毒性存在个体差异，并没有绝对的安全剂量，在首次用药时也可出现心血管毒性。因此使用蒽环类药物化疗的患者需要定期检测心血管毒性。

2.2烷化剂类药物

烷化剂类药物如环磷酰胺、异环磷酰胺等诱发心血管毒性的机制与其代谢产物丙烯醛直接损伤血管内皮有关。环磷酰胺的心血管毒性常表现为无症状心包积液、心肌炎、可逆的心脏收缩功能下降、心律失常等，其毒性与剂量也存在相关性，当剂量达到120～200mg/kg时可致心律失常、心包炎等[14]。异环磷酰胺是环磷酰胺类似物，与环磷酰胺有相似的作用机制，同样也具有剂量依赖性的心血管毒性作用。

2.3铂类药物

铂类药物如顺铂诱发心血管毒性的机制可能是通过生成自由基引发脂质过氧化、损伤线粒体，主要是诱发各种心律失常、束支传导阻滞、急性心肌缺血、高血压[15]。短期治疗主要引起各种心律失常，如QT间期显著延长。长期治疗的心血管毒性主要表现为缺血性心脏病。

2.4抗代谢类药物

引发心血管毒性的抗代谢类药物包括5-氟尿嘧啶及其衍生的卡培他滨。氟尿嘧啶类药物诱发心血管毒性的概率仅次于蒽环类药物，其机制可能与药物导致冠状血管痉挛以及代谢产物直接损伤心肌细胞有关[16]，最常见的临床表现为胸痛，也可表现为心律失常、无症状性心电图改变，心电图呈现缺血性ST-T动态改变，偶有心肌炎、心力衰竭，严重时可发生心源性休克。应用5-氟尿嘧啶后，发生心血管毒性的时间一般比较早，通常在高剂量和持续用药时的表现最为明显。

最近一项研究表明，5-氟尿嘧啶及卡培他滨整体的心血管毒性发生率约为30.6%，其中5-氟尿嘧啶为25%，卡培他滨为33%[17]。另外有分析表明，5-氟尿嘧啶心血管毒性发生率为1.2%～18%，其中心肌缺血的发生率可高达10%。不同研究报道的5-氟尿嘧啶所致心血管毒性的发生率、病死率有差异，可能与对心血管毒性的定义、样本量等因素不同有关[16]。

2.5抗微管类药物

抗微管类药物包括长春碱类、紫杉类及长春碱类，其导致心血管毒性的机制可能与大量组胺释放以及血管内皮功能损伤有关，也有研究表明此类药物可通过与微管的作用调控心肌细胞内钙稳态，继而导致阵发性心房颤动、心房扑动和房性心动过速的发作。此类药物诱发的心血管毒性主要表现为无症状性心动过缓[18]，一般为自限性，也有少数病例出现心肌缺血、心肌梗死。近年有研究表明，若使用此类药物的患者有心脏基础疾病，或者联合应用蒽环类药物时，可能会使心律失常的发生风险增高。此外，蒽环类药物和紫杉醇联合应用时，可能会使心力衰竭的风险增加，原因可能是两者相互作用，使用蒽环类药物在血浆中的浓度升高。

2.6靶向药物

2.6.1抗Her-2靶向药物

抗Her-2靶向药物包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等。Her-2是一种原癌基因，在人体乳腺、胃、肠、心脏等组织或器官中均有表达，异常激活可导致肿瘤生长、复发和转移。乳腺癌患者Her-2过表达通常提示预后不良，因此成为重要的治疗靶点。关于曲妥珠单抗心血管毒性的研究指出，其机制与抑制Her-2受体的表达有关。Her-2受体可通过Her-4受体抑制心肌细胞凋亡、减少活性氧释放，对于维持心肌细胞正常功能至关重要。当Her-2受体的表达被抑制时，可导致心肌细胞的功能紊乱[19]。

曲妥珠单抗所致心血管毒性的临床表现主要为无症状性LVEF下降，可能会出现呼吸困难、胸痛、水肿，以及无症状的心电图异常。有研究指出，曲妥珠单抗诱发的心血管毒性发生在用药治疗期间，且疗程越长，发生心血管毒性的可能性越高。在使用曲妥珠单抗后1年及2年内，心脏不良事件发生率分别为4.1%和7.2%。另外，在联合应用曲妥珠单抗和蒽环类的化疗方案中，延长曲妥珠单抗的给药间隔时间能降低心血管毒性的发生率。研究显示，约80%的患者停用曲妥珠单抗或进行抗心力衰竭治疗后心功能好转[20]。

最近有研究表明，对于未使用蒽环类药物的患者而言，曲妥珠单抗引起的LVEF下降无临床意义，可忽略不计，曾应用蒽环类药物的患者曲妥珠单抗引起的LVEF下降才具有临床意义[21]。

2.6.2抗VEGF靶向药物

如贝伐珠单抗，它是一种抗血管内皮生长因子重组的单克隆抗体，贝伐单抗心血管毒性的具体机制尚不明确，可能与VEGF通路活性受到抑制有关。其心血管毒性主要有高血压、慢性心力衰竭，少数会发生心肌梗死[22]。贝伐单抗联合化疗可显著增加动脉血栓的发生风险。高血压为其最常见的心血管毒性反应，可在治疗过程中的任何阶段发生，且通常与剂量相关。

2.6.3ABL抑制剂

如伊马替尼，为一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，主要用于治疗慢性粒细胞白血病和胃肠道间质瘤，发生机制目前尚不清楚。其心血管毒性常表现为水肿、胸腔积液、心包积液等。

2.6.4EFGR抑制剂

如厄洛替尼、吉非替尼，为一种小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，有关其心血管毒性的报道较少，厄洛替尼治疗可能与心肌梗死的发生有关，与吉西他滨联合用药时血管疾病风险增高。

2.7免疫检查点抑制剂

免疫检查点抑制剂通过激发或提高免疫应答达到抗肿瘤目的，其导致心血管毒性的发生机制尚不清楚，有研究表明可能与心脏和肿瘤有相同的T细胞识别抗原有关[23]。免疫检查点抑制剂所致的心血管毒性发生率不足1%，但其临床表现形式多种多样，常表现为心肌炎、心包炎、心律失常、心肌病和心力衰竭[24,25]等。联合使用CTLA-4抑制剂治疗时其心肌炎发生率明显高于单药治疗。免疫检查点抑制剂所致的心肌炎需要引起临床关注，其发生率虽然不高，但可危及患者生命。据统计，免疫检查点抑制剂治疗相关心肌炎患者的死亡率高达39.7%，应该引起临床的重视和关注。

3、抗肿瘤治疗所致心血管毒性的监测

如何及时发现抗肿瘤治疗所致的心血管毒性是肿瘤心脏病学的研究重点之一。可以早期采用一系列检查手段，包括心电图、超声心动图、血清生物标志物、多位门电路控制采集测定法、心脏磁共振等，以及时诊断、及时处理。

3.1心电图

心电图是临床应用最经济、最方便的一种监测心血管毒性的方式，能及时为化疗药物引起的心律失常、心肌缺血等提供证据。例如，对于蒽环类化疗药物引起的心血管毒性，可表现为心脏传导系统的异常：非特异性的ST或T波异常、QT间期延长，以及各种类型的心脏传导系统的异常改变。但是心电图只能代表着患者某一时间点的特定状态，其特异性和准确性较低，对于临床工作没有明确的指导意义。

3.2超声心动图

超声心动图是无创性、无辐射的监测工具，而且价格低廉，在临床上广泛应用于心功能的检测及心肌损害的评估，其常用的参数有LVEF、整体纵向应变等。

3.2.1LVEF

LVEF能够评估心脏收缩功能，从而监测抗肿瘤治疗过程中的心功能情况，但在心血管毒性的早期阶段改变不明显，只有在相当程度的心肌损伤、心功能失代偿后才能检测出来，同时，不同操作者的超声心动图观察结果差异较大[26]。更重要的是，LVEF下降提示心脏失去了其储备功能，是左心室功能障碍晚期的表现，所以不能用于监测肿瘤患者化疗期间的早期心脏损害。

3.2.2整体纵向应变

近年出现的三维斑点追踪超声心动图能通过测量心肌变形指标，更详细地评估心肌收缩力[27]。在二维超声图像的基础上，通过计算各节段心肌的位移大小（与组织多普勒频移无关，所以不受声束方向与室壁运动方向间夹角的影响），可更准确地反映心肌运动情况[28]。有研究表明，肿瘤患者超声心动图中整体纵向应变比LVEF下降更早，治疗期间监测整体纵向应变可以发现早期的心血管毒性[29]。

3.3血清生物标志物

目前临床上在治疗肿瘤的过程中，通常应用传统的预测心血管毒性的指标如肌钙蛋白I、氨基末端B型利钠肽等[30]。当心肌细胞受到损伤时，肌钙蛋白T和肌钙蛋白I会快速释放入血，其血浆浓度能反映早期抗肿瘤药物的心血管毒性。有研究表明，超敏心肌肌钙蛋白对于心肌损伤的诊断具有更高的敏感性。这些传统的血清生物标志物在预测心血管毒性中的地位还有争议，其诊断化疗导致心血管毒性的阈值尚未确定，且检测时间点也上未获得统一的认识。而且只有当心肌组织受到损害时，这些血清生物标志物才会出现异常。因此寻找出在心肌组织产生病理损害之前就能识别心血管毒性的早期标志物尤其重要。

近年一些新型血清生物标志物受到了广泛关注，主要包括C反应蛋白、半乳凝素-3、可溶性ST-2、生长分化因子15、可溶性fms样酪氨酸激酶1、髓过氧化物酶以及细胞色素C等[31,32]。另外在一项使用多元统计和集成分析的研究中，检测了与药物引起的心血管毒性相关的39种生物标志物，共发现10种能早期识别心血管毒性的指标，其中左旋肉碱、溶血卵磷脂、19-羟基去氧皮质酮具有较强的特异性[33]。有研究表明，接受蒽环类治疗的乳腺癌患者中，对氧磷酶-1活性可能为预测蒽环类药物化疗相关事件以及研究其发生机制提供依据[34]。但是这些新型血清生物标志物的作用尚无定论，需要更多研究去证实。

3.4心脏磁共振

心脏磁共振是评价心脏容积、心室功能的金标准。心脏磁共振还可显示出早期心肌损伤的炎性改变、水肿以及晚期的心肌纤维化表现，同时其测量心室容量具有精确、可重复性高等优点[35]。心肌水肿是最早期的心肌毒性变化之一。心脏磁共振是检测心肌水肿最敏感的成像方式，其监测心肌水肿的主要方式包括T2WI、T2mapping、DWI[36]。但是多数肿瘤专科医院尚无开展心脏磁共振的能力，同时心脏磁共振费用较高，限制了其在临床上的应用。

3.5心内膜活检

心内膜活检是评价抗肿瘤药物所致心血管毒性最敏感、最特异的方法。根据心内膜心肌活检组织细胞受累范围，临床医生可以对心血管毒性进行分级和评估，但由于心内膜活检是有创操作，因而应用受到限制。

4、抗肿瘤治疗所致心血管毒性的治疗

肿瘤治疗相关心血管毒性的治疗主要遵循非肿瘤患者的标准方法，但是肿瘤患者在临床上产生心血管毒性并不同于非肿瘤患者，这种常规治疗可能达不到预期的效果。目前针对蒽环类药物，右丙亚胺是唯一可以有效预防其心血管毒性的药物，需要注意的是右丙亚胺是预防用药，而非用于治疗蒽环类药物导致的心力衰竭[37]。除此之外，传统的心力衰竭治疗药物如β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂及他汀等均表现出一定的心脏保护效应，但目前无统一结论，尚需大量的临床研究证实[38]。除药物预防措施外，大量基础研究和少量的临床研究表明，规律的有氧运动可改善心肺功能、提高化疗完成率，预防和减轻心血管毒性。

5、结论与展望

肿瘤心脏病学作为一门新兴学科，在中国仍然处于发展的初期阶段，面临着十分严峻的挑战。首先，肿瘤内科医生对于心血管不良事件的认识不足，而多数肿瘤科医生并不清楚心血管毒性诊疗的规范流程，在出现严重的心血管不良事件后才开始关注，这将延误患者的干预时机；第二，在抗肿瘤治疗过程中，一旦出现心血管毒性，很多肿瘤科医生直接放弃核心的化疗方法，事实上，对于早期出现的心血管毒性，越早干预，恢复的比例越高。肿瘤心脏病学虽在我国起步较晚，但是发展势头良好，要改变以往在各自的领域内封闭传播信息的弊端，必须通过多学科的合作、交流、碰撞，才能获得真正的发展。

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