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低剂量氯丙嗪在老年晚期难治性癌痛患者中应用及安全性
摘要：目的探讨低剂量氯丙嗪在老年晚期难治性癌痛患者中应用及安全性。方法30例老年患者为联合组,接受氯丙嗪片剂联合奥施康定(盐酸羟考酮缓释片)止痛治疗,同期临床特点相同的对照组28例,继续当前止痛治疗,两组出现爆发痛,均应用奥诺美(盐酸羟考酮胶囊)进行解救,之后将过去24h羟考酮药物总剂量转化为奥施康定维持治疗,动态评估疗效及不良反应。比较两组数字分级法(NRS)评分,平均日使用奥施康定增加量,不良反应发生率及生活质量等。结果联合组在治疗后2w的NRS评分下降、平均日使用奥施康定增加量低于对照组。生活质量改善及药物起效时间较对照组缩短,有统计学差异(P<0.01);两组均出现嗜睡、恶心呕吐、排尿困难不良反应,差异有统计学差异(P<0.01);联合组口干2例(6.7%),对照组未出现;其余如便秘、体位性低血压等两组无显著性差异(P>0.05)。结论氯丙嗪在难治性癌痛患者中应用安全,增加镇痛疗效,能减少羟考酮药物的应用,从而下调了羟考酮相关的不良反应。
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由于难治性癌痛在肿瘤晚期机制复杂,常常受多因素影响,虽然针对病因的介入治疗有效,但仍有疼痛复发概率,另外出现难治性疼痛多为肿瘤终末期患者,机体条件很难坚持介入过程,也不能耐受介入治疗产生的神经不可逆的损伤。而内科治疗中,最佳镇痛药物如吗啡等强阿片类药物对难治性癌痛也不能有效控制。这部分患者,由于缺乏有效治疗手段,往往长时间经历难以控制的重度疼痛,苦不堪言,不仅严重影响晚期癌症患者生活质量,还会对肾上腺皮质激素分泌产生影响,导致患者血压升高,心率增快,出现并发症,并且长期的疼痛会让患者产生焦虑、抑郁,甚至有自杀倾向。有效控制难治性癌痛,成为临床棘手问题[1]。欧洲肿瘤内科学会癌痛治疗指南中指出,针对这一部分患者,可给予适当的姑息性镇静(PS)治疗[2,3],PS主要应用于肿瘤终末期患者,应用适当的镇静药物以降低患者意识达到缓解疼痛目的,并且不会影响患者生存期[4,5]。由于镇静药物与强阿片类药物联合时镇静作用的叠加,能否使患者真正临床获益而备受争议,尤其老年患者,因机体各器官功能下降,耐受性较差等因素[6],限制了临床应用。本研究针对PS药物氯丙嗪低剂量应用在老年晚期癌痛患者中疗效及安全性进行分析。
1、对象与方法
1.1对象
选取吉林省人民医院2017年6月至2020年6月住院患者符合入选条件者58例,男34例,女24例;年龄60～82岁,平均(69.08±8.96)岁。肿瘤类型:肺癌22例,乳腺癌8例,胃癌8例,肝癌4例,妇科肿瘤6例,胰腺癌6例,结直肠癌4例。根据是否联合氯丙嗪随机分为联合组与对照组,其中联合组30例,对照组28例,分别记录两组性别、年龄、肿瘤部位、肿瘤病人生存质量评分标准卡氏功能状态(KPS),分值越高证明健康状况越好评分及数字分级法(NRS)评分、盐酸羟考酮缓释片(奥施康定)日使用量等。NRS评分为疼痛评估评分一种,用数字0～10代表不同程度的疼痛,0为无痛,10为剧痛,疼痛分级标准为:0:无痛;1～3:轻度疼痛;4～6:中度疼痛;7～10为重度疼痛。
1.2入选标准
临床确诊为恶性肿瘤患者;TNM分期(肿瘤分期系统,分期越高意味着肿瘤进展程度越高)为Ⅳ期,肿瘤终末期;无精神疾病史,无神经障碍,可正确表达疼痛情况;无心、肝、肺、肾严重障碍者;生存期预计大于1个月;应用奥施康定规范三阶梯癌痛治疗下出现复发难治性疼痛,重度疼痛(NRS评分≥7分);机体条件不适合行介入治疗;无放疗等可局部治疗适应证;既往应用奥施康定治疗,期间爆发痛应用盐酸羟考酮胶囊(奥诺美胶囊)解救。两组性别、年龄、肿瘤部位、KPS评分及NRS评分、奥施康定日使用量等无统计学差异(P>0.05)。
1.3方法
根据患者意愿,同意联合镇静药物氯丙嗪治疗,可随机进入联合组:氯丙嗪片剂:12.5mg,12h1次,口服,2～3d后,根据疼痛情况,可逐渐加量至25mg,12h1次;期间再次出现爆发痛,根据疼痛程度予奥诺美重新进行疼痛滴定,最终转换为奥施康定维持治疗。对照组:传统滴定原则,继续奥诺美行疼痛滴定,最终转换为奥施康定维持治疗。观察时间为2w。治疗期间观察不良反应,如出现过度镇静、昏迷及呼吸抑制等情况,需立即停药,并予相应治疗措施(纳洛酮400mg,加入生理盐水中静脉注射)。
1.4观察指标
记录疼痛缓解平均起始时间,平均维持时间及疼痛缓解程度;应用奥施康定剂量;记录药物相关不良反应,包括嗜睡、恶心、呕吐、便秘、呼吸困难等;生活质量量表采用欧洲癌症治疗研究组织生活质量评定(EORTCQLQ-C30)量表评价,其内容包括功能、症状子量表,整体生活质量量表等,总共有30个项目,所得的项目及条目分值均可通过0～100分转换,分值越高,提示生活质量越好。
1.5统计学分析
采用SPSS17.0软件进行t检验,χ2检验。
2、结果
2.1两组观察指标的比较
与对照组比较,联合组NRS评分下降程度增多,起效时间缩短,生活质量有所改善,差异有统计学意义(P<0.01)。见表1。治疗后,联合组平均日使用奥施康定增加量较治疗前增加减少,差异有统计学差异(P<0.01);对照组平均日使用奥施康定增加量较治疗前增加,差异有统计学意义(P<0.01);治疗后,联合组平均日使用奥施康定增加量较对照组减少,差异有统计学意义(P<0.01)。见表2。
表1两组疼痛控制起效时间、NRS评分下降程度及治疗后生活质量比较
表2两组平均日使用奥施康定增加量比较
2.2两组不良反应比较
两组便秘、体位性低血压均无显著性差异(P>0.05)。两组恶心、呕吐、嗜睡、排尿困难发生率差异显著(P<0.05)。两组均无因药物不良反应不能耐受而出组,均未发生呼吸困难,排尿困难及昏迷。见表3。
表3两组治疗后不良反应比较
3、讨论
疼痛是肿瘤晚期常见症状,约3/4的患者在肿瘤晚期都要经历癌痛[7],大部分患者通过常规药物,规范有效治疗,疼痛可缓解,但仍有10%～20%的患者常规药物治疗疼痛控制不满意或药物不良反应不能耐受,这部分患者即难治性癌痛患者[8,9]。具有持续时间长、疼痛重的特点,由于缺乏有效治疗手段,长期疼痛不仅可以影响睡眠,还会出现焦虑、抑郁等心理障碍及恶心、呕吐、厌食、恶液质状态等一系列症状[10,11]。使临终患者身心备受煎熬,严重影响患者生活质量。因此,有效镇痛已成为这部分患者首要解决的问题。
欧洲肿瘤内科学会癌痛治疗指南指出,对于这部分肿瘤终末期患者,可予PS治疗[2]。即使用镇静药物使患者降低意识水平,从而达到镇痛目的,使患者更能感到舒适。临床多项研究发现吗啡联合镇静药物对难治性癌痛效果显著[12],对于终末期肿瘤患者,对于常规治疗无法缓解时,即可采用PS。PS药物中氯丙嗪为临床常见药物,由于其对中枢神经系统的有效抑制,因此具有很强的镇静作用[12,13]。同时氯丙嗪具有镇痛作用,其机制可能为使患者情绪缓解,对疼痛敏感性降低,痛阈增加,从而增强了镇痛效果;另外,氯丙嗪为中枢多巴胺受体和α肾上腺素能受体阻滞剂,可抑制血管平滑肌收缩,扩张血管,从而缓解因充血水肿导致的炎症反应[14]。此外,临床研究表明,氯丙嗪与镇痛药物应用,具有协同镇痛作用[15]。此外,小剂量氯丙嗪还可以抑制延脑催吐化学感受区的多巴胺受体,起到了镇吐作用[16]。因此,氯丙嗪具备镇静、镇吐、协同镇痛作用,适合晚期癌症患者并发症的应用。但长期、大剂量应用会出现体位性低血压、嗜睡等不良反应[17]。这些不良反应与吗啡副作用的叠加,可能会加重患者病情,尤其老年患者机体脏器功能退化,药物耐受性差,限制了临床应用。因而临床常常小剂量应用,这样,可大大减少嗜睡等不良反应的发生[18,19]。
本研究提示联合治疗大大降低了吗啡类药物不良反应发生率,在改善生活质量方面起到了积极作用。尤其针对伴有胃肠道症状及尿潴留的老年患者安全可行。综上,氯丙嗪联合奥施康定治疗在晚期难治性癌痛治疗中应用安全,疼痛控制迅速有效,且可减少阿片类药物应用剂量,不良反应可耐受。
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基金:吉林省科技发展计划项目(20180414037GH,20200201528JC);吉林省生物治疗与基因诊断重点实验室建设专项(20122113);吉林省卫健委项目(2017Q003,2020Z023,2020J109)
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专业分类：医学
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