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羟丙基甲基纤维素在中药粉体表面改性直压工艺中的应用

2021-10-19 266 上传者：管理员

摘要：与制粒后压片工艺比较,直接压片工艺是片剂生产的最佳选择,但由于其对原料的性能要求较高,目前仅有少量药物可以通过直接压片工艺进行片剂生产。基于粒子工程学原理,研究人员大多选用合适的改性剂,通过共处理的方法制备复合粒子,以提高粉体的直压性能,促进直接压片工艺的发展和生产。羟丙基甲基纤维素(HPMC)具有许多优点,不仅作为辅料,也常作为改性剂对中药粉体进行改性后应用于直接压片生产。因此,本文从直压规格的HPMC、HPMC表面改性的复合粒子及其在中药粉末直压中的应用及常用改性方法进行综述,以期为HPMC在中药粉末直压中的进一步开发与应用提供基础。

关键词：
中药粉体
制备工艺
直压工艺
羟丙基甲基纤维素
表面改性
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片剂是应用最广泛的剂型之一[1,2],制备工艺包括干法制粒、湿法制粒、直接压片[3,4]。其中，直压工艺可简化生产过程，消除湿、热的不利影响，所生产出的片剂更加稳定，给企业带来了巨大的经济效益，故在相关生产中得到越来越多的应用[5,6,7,8],但它对物料具有较高的粉体学和物理机械性质要求，如优良的流动性和压缩性、低吸湿性和润滑剂敏感性等，目前仅少量(大约20%)药物可进行粉末直压[9,10,11]。

目前，已有较多研究人员通过共处理工艺制备直压性能优良的核-壳复合粒子[12,13,14,15,16,17,18],它通常采用直压性能优良的辅料对有直压问题的粒子(核层)进行包衣，使复合粒子的直压性能在很大程度上取决于壳层材料的性质[9]。羟丙甲基纤维素(HPMC)具有较高的玻璃化转变温度、较低的吸湿性、可供选择的较低黏度规格(E3)、优良的成膜性能，被广泛作为壳层材料制备直压性能优异的辅料或中药复合粒子[19,20,21,22,23]。目前，已有直接压片级别的HPMC[8,24],但鲜有关于它在中药粉体表面改性直接压片工艺中应用的总结，故本文基于近5年的相关文献对此进行综述。

1、直压级别的HPMC辅料

目前，已有研究者尝试开发直压级HPMC辅料。Li[8]、Grdešicˇ等[20]将HPMC(K4MCR、K4MDC、K100MCR、K100MDC)与1%硬脂酸镁混合后，测定其混合物的流动性，发现K4MDC、K100MDC具有较短的流动时间(11.5、12.1s),而K4MCR、K100MCR因流动性差而无法测定；K4MDC、K100MDC生产片剂的片重差异RSD分别为0.32%、0.26%,显著低于K4MCR、K100MCR生产的片剂(0.97%、0.48%);Heckel压缩方程系数(k)表明，四者具有相似的压缩行为，表明HPMCK4MDC、K100MDC具有较好的直压性能，但尚未发现有关两者应用的基础研究与报道，也缺少与其他市售直压辅料的比较研究。目前，已有多种市售直压辅料(如直压乳糖、淀粉、微晶纤维素等),直压与它们相比HPMC压缩成型好，不易吸湿，但易导致崩解迟缓，其原因主要是HPMC遇水后会形成凝胶，阻碍有效成分溶出。

2、HPMC表面改性的直压辅料及其在中药粉末直接压片工艺中的应用

2.1 HPMC表面改性的二元共处理辅料

Li等[22]选择片剂常用的3种类型的6种填充剂(即水溶性小分子，乳糖、甘露醇；水不溶性小分子，碳酸钙、无水磷酸氢钙；水难溶性大分子，淀粉、壳聚糖)与HPMCE3组合，通过喷雾干燥方法制备共处理辅料，研究辅料共处理前后粉体学性质和物理机械性质的变化，并采用休止角(AR)表征流动性，压缩比(CR)、抗张强度(TS)表征物料的压缩性，CR值越小，TS值越大，表明压缩性越好，结果见表1。由此可知，除壳聚糖-HPMC组合外，其余组合共处理辅料的直压性能均得到明显改善。

由此可知，共处理辅料直压性能的改善主要归因于内聚性和塑性形变能力均较强的HPMC在复合粒子表面的均一分布，然后对其共处理过程进行优化[25,26],获得流动性与压缩性优良的直压辅料。在此基础上，以甘露醇-HPMC共处理辅料为例进行中试放大，并以栀子提取物、白芍提取物、五倍子提取物、巴戟天提取物、薏苡仁提取物为模型，按照不同比例(25∶75、50∶50、75∶25)分别与共处理辅料混合后直接压片，考察其在中药浸膏粉末直接压片工艺中的适用性[27]。研究表明，所有中药提取物的压缩成型性均随着共处理辅料添加而增加，表明中试放大制备的共处理辅料具有良好的直压性能，而且与市售直压辅料(甘露醇-300SD)比较，该共处理辅料呈现更优的可压性和更大的载药量，在相同压力(176MPa)、载药量(50%)下，含有该共处理辅料片剂的硬度增加了1～2倍[27]。综上所述，HPMC可作为优良的包衣材料制备直压级共处理辅料，从而促进粉末直压技术的进一步发展。

2.2 HPMC表面改性的三元共处理辅料

由于HPMC具有较好的塑性形变，导致复合粒子内聚性较强，不利于片剂的崩解[15],故除了二元共处理辅料外，Wang等[28]也探索了三元共处理辅料，以解决HPMC带来的崩解迟缓问题，选择不同粒径的乳糖，通过喷雾干燥制备乳糖(核粒子)-HPMC(壳层，黏合剂)-交联聚维酮(PVPP)(壳层，崩解剂)三元组合的共处理辅料，除了TS、CR外，还考察了屈服压(YP),其值越小，压缩性越好，结果共处理三元辅料压缩性能与未加PVPP的等比例二元共处理辅料相似，显著优于原料和等比例物理混合物，见表2。

同时，考察了90目乳糖-10.5%HPMC-3.5%PVPP、200目乳糖-7%HPMC-3.5%PVPP组合在中药(栀子提取物、五倍子提取物)直接压片生产中的应用。结果，中药片剂抗张强度增加，崩解时间(7.2～10min)不仅满足2020年版《中国药典》对中药浸膏片的要求(60min),同时也满足《欧洲药典》对速释片剂的要求(15min)[28]。

3、HPMC表面改性的直压级中药复合粒子

与中药比较，化药服药量、载药量相对较少，使用直压级辅料可有效改善其直压性能，使其满足直压要求，但目前尚未发现关于HPMC作为改性剂改善化药关键直压性能的相关研究。与化药比较，中药粉体具有独特的理化性质，如成分复杂、易吸湿结块、大多以无定型状态存在等[29],而且在片剂处方中用量较大，辅料用量较少[13],自身直压性能对片剂直压成型的影响也强于化药。

现有关于中药制剂粉体直压性能改善的研究大多选用二氧化硅作为改性剂[29,30,31,32],以提高其流动性，但并未改善其压缩性。另一方面，HPMC对粉体的改性研究多集中于辅料[11,12,16,17,18,33,34,35,36],部分研究人员也开始尝试将HPMC用于中药粉体改性的研究。

Li等[37]选择穿心莲提取物作为模型药，与少量6%HPMC混合，通过流化床底喷包衣工艺制备穿心莲-HPMC复合粒子，研究中药粉体共处理前后粉体学性质的变化，采用卡尔指数(CI)、豪森比(HR)、AR表征物料的流动性，其数值越小，物料流动性越好。结果，与穿心莲-HPMC等比例的物理混合物比较，对应复合粒子的CI、HR、AR分别下降了64.8%、39.9%、27.8%,表明改性粒子具有较好的流动性，其主要原因为(1)改性粒子粒径增大，粒径分布更均匀；(2)改性粒子结构近似球形，表面相对光滑。同时，研究人员采用TS-压力曲线表征物料的压缩性，发现在2～10kN范围内，穿心莲-HPMC复合粒子的TS增加了67%～96%,并采用TS-上冲压曲线下面积(AUTCC)定量表征物料在2～10kN范围内的压缩性，其数值越大，说明压缩性越好。结果，与穿心莲-HPMC等比例物理混合物比较，对应穿心莲复合粒子的AUTCC增加了96.1%,主要是由于共处理后HPMC均匀分布在穿心莲粒子表面，与穿心莲提取物显示出相同的改善趋势。此外，将该复合粒子与1%硬脂酸镁、1%微粉硅胶混合后进行全自动连续直接压片，随机挑选进行脆碎度、片重差异表征，发现均符合2020年版《中国药典》的要求。

Li等[38,39]以干姜醇提物、葛根醇提物、茯苓醇提物、灵芝水提物、栀子水提物、陈皮粉碎物、穿心莲粉碎物、茯苓粉碎物为模型药物进行研究，也得到了相似的结果，其流动性的改善主要源于(1)粒子结构改善，与不规则、棒状或针状的原料比较，共处理后复合粒子大多呈球形或者类球形；(2)共处理后复合粒子粒径增加，粒径分布更均匀；(3)共处理后HPMC可有效包覆原料粒子，增加原粒子之间的距离并降低其接触面积、范德华力，同时总结其压缩成型性的相关机理为(1)HPMC具有较好的粘合性和压缩性能，而且在中药原粒子表面形成了有效的包裹层；(2)共处理后与原料和相同处方的物理混合物比较，复合粒子内聚性显著增加，而且在整个压缩过程中主要发生塑性形变；(3)共处理后复合粒子展现出更均匀的粒径分布、较小的松密度和振实密度，表明复合粒子的存在状态更疏松，故在压片过程中有更多的体积减少，从而改善其压缩性；(4)流化包裹过程复杂，几种现象会同时出现，如粒子间碰撞、固体桥和/或液体桥的产生、粒子间的相互嵌合等，均有助于提高物料压缩性[38,39,40,41,42,43]。

综上所述，通过共处理制备的复合粒子关键直压性有显著提高，如流动性、压缩性等，其流动性直接参数(如CI、HR、AR等)显著下降，压缩性直接参数(如TS、AUTCC等)显著上升，同时片重差异和脆碎度分别作为流动性、压缩性的间接指标，也符合2020年版《中国药典》的相关要求；复合粒子的压缩过程参数也有所改善，如压缩比、屈服压、出片力、快速弹性复原率、摩擦做功等显著下降[38],进一步证实复合粒子具有优良的压缩性能，更适合片剂的生产。另外，Li等[38]发现以HPMC为改性剂时，通过流化床底喷包衣技术制备的中药复合粒子吸湿速率、平衡吸湿量下降。今后，需关注复合粒子是否可显著改善中药粉体的结块性等参数。

4、HPMC表面改性方法

目前，喷雾干燥技术、流化床底喷包衣技术是应用较广泛的共处理技术[23,25],其中前者易制备粒径相对较小的类球形复合粒子，而后者易获得粒径较大、表面相对粗糙的复合粒子，两者均有助于改善物料的流动性和压缩性。Dong等[44]以HPMC为包衣材料，分别采用上述2种共处理方法对甘露醇、碳酸钙进行物理改性，发现两者均可显著提高原辅料可压性、流动性、载药量，但后者可压性、润滑敏感性、载药量更优，这可能是由于喷雾干燥包衣产生的粒子结构大多为表面光滑的球形多孔粒子，而流化床底喷包衣产生者大多呈现大型多孔性的类球形聚集体，表面不规则，增强了粒子之间的接触面积和机械咬合，从而更有利于粉末直压。

5、展望

片剂在口服固体制剂的发展中发挥着越来越重要的作用，粉末直接压片工艺作为其生产的首选方法，可显著提高生产效率，降低成本，而且对于遇湿热不稳定的药物更有优势。目前，虽然粉末直接压片工艺在中药制药领域中已取得了一定进展，但以辅料为主，而且现行《中国药典》所收录的中药片剂均采用制粒后压片工艺，表明HPMC在促进中药粉末直接压片工艺的发展上有很大潜力，将其应用于片剂生产中也有很大空间，但相关研究大多集中在流动性和压缩性的改善，而且HPMC使用将会在一定程度上抑制有效成分的溶出。今后，可进一步研究HPMC改性后的复合粒子的润滑敏感性、吸湿性等与工业生产密切相关的参数；在改善粉体直压性能时合理控制其用量，同时进行其他结构修饰(如形成孔隙结构),从而更好地促进它在粉末直压技术中的应用。

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文章来源：李哲,张梦珊,周苗苗,林晓,明良山.羟丙基甲基纤维素在中药粉体表面改性直压工艺中的应用[J].中成药,2021,43(10):2755-2759.