激素性股骨头坏死(steroid-induced avascularnecrosis of the femoral head, SANFH)是由于糖皮质激素过度使用导致股骨头活性成分缺血性死亡的病理过程,是常见的公共卫生问题,其致残率高,给患者带来极大的身心痛苦与经济负担[1]｡SANFH的特征包括成骨与血管生成减少､脂肪生成增加等[2],该病早期诊断困难,导致治疗方案无效,多数病例愈后不良,故被称为“不死癌”｡到目前为止,全髋关节置换术在临床患者治疗中的比例逐年增加,而关节保留手术比率有所下降[3]｡作为一种难治性的骨科疾病,SANFH 也是年轻患者髋关节置换的主要原因｡近年来,有关自噬与众多衰老和退行性疾病相关性的探索受到了广泛关注｡自噬是一种普遍存在于细胞内的生理现象,将各类物质转移到溶酶体进行降解的过程｡研究表明,自噬参与着SANFH的病理过程,且自噬的增加或减少是驱动糖皮质激素诱导的股骨头坏死发展的主要因素[4]｡自噬的形式是多样的,并与机体内信号的传导方式有关｡介于激素等西药使用过程中带来的众多不良反应与副作用,研究者把目光集中到毒副作用小且治疗效果明显的中药材上｡现阶段,中药在防治 SANFH 方面应用广泛,且有关其作用机制的研究也深得专家青睐｡中药能够干预信号通路,调节自噬,以此改善 SANFH已得到了部分认可,但研究结果仍较为分散[5]｡基于此,本文通过总结中药调节自噬相关信号通路防治 SANFH 的内容,以达到完善 SANFH 临床预防与治疗策略的目标｡

1、自噬与SANFH的相关性

自噬是机体一种高度保守的细胞内行为,其在人类健康和疾病中的重要作用已被强调,众多研究表明自噬活性的变化在疾病的预防和发展中占主导地位｡自噬能够影响骨代谢,调节骨形成与骨吸收平衡,对 SANFH 的病理转归具有重要意义[6]｡然而,目前尚不能精准确定自噬是否会产生有益或不利的影响,这似乎与自噬水平有很大相关性｡与此同时,在 SANFH 中,自噬水平与糖皮质激素用量之间的作用关系仍存在争议｡

1.1 成骨细胞自噬

骨完整性的维持是由成骨细胞和破骨细胞的平衡作用介导的[7]｡糖皮质激素诱导的股骨头坏死是非创伤性股骨头坏死的最常见原因之一,其能够抑制成骨细胞分化,导致成骨细胞活性明显降低,以此影响骨形成,这也是 SANFH 的重要特征[8]｡自噬与细胞凋亡之间可以相互作用,自噬对于成骨细胞的生存和矿化至关重要,并且由于成骨细胞分化过程中的自噬缺陷,使得成骨细胞易于产生凋亡[9]｡所谓自噬缺陷,主要是自噬相关基因缺失,导致自噬过程不受控制,这可能是促成SANFH的关键因素｡正常范围内自噬是SANFH的一种自我保护机制,成骨细胞自噬水平的上调或下调,能够缓冲外部环境的应激反应,降解有害的细胞器,促进成骨细胞分化与矿化水平,延长成骨细胞寿命来增加骨形成｡例如,Huang Z等[10]表明,高活化血小板裂解物通过调节自噬能够促进坏死骨组织的愈合 ,从而有效预防SANFH,这与增加成骨细胞自噬､抑制细胞凋亡有关｡然而,过度激活或减少的自噬在骨稳态中具有消极作用,导致自噬通量发生明显变化,降低了成骨细胞活性,削弱了细胞的矿化作用,使得成骨细胞凋亡增加,最终发展为 SANFH[11]｡研究发现[12],在给予自噬抑制剂后,可以阻断成骨细胞自噬的发生,逆转过量糖皮质激素引起的股骨头骨微结构破坏,减少成骨细胞凋亡｡由此可见,合理调控成骨细胞自噬的变化对于SANFH的防治是重要的｡

1.2 破骨细胞自噬

糖皮质激素引起的骨代谢异常和骨重塑失衡是SANFH的重要致病机制,其被认为与破骨细胞的异常生成､活化相关｡破骨细胞是巨大的骨消化细胞,其内含有专门的溶酶体相关细胞器,主要行使骨吸收功能[13]｡当破骨细胞活性产生异常改变时,能够导致 SANFH 中骨完整性的丧失和软骨下骨折｡自噬对于破骨细胞的分化､迁移和维持骨吸收功能至关重要｡众多研究表明,自噬活性与破骨细胞活性和存活率存在相关性｡破骨细胞持续暴露于糖皮质激素会上调自噬水平,从而延长破骨细胞寿命,增强其活性,由此引发的连续骨吸收过程最终会导致包括 SANFH 在内的一系列破坏性骨病[14]｡Kou Y等[15]发现,通过新型小分子物质来抑制破骨细胞自噬,能够对破骨细胞的生成和活性产生拮抗作用,并能促进成熟破骨细胞凋亡,有利于恢复骨代谢平衡｡与此同时,随着基因技术的发展,研究者试图通过敲除或沉默自噬相关基因,诱导自噬缺陷,使破骨细胞分化标志物表达减少,以此限制破骨细胞过度活跃[16]｡然而与之相反的是,尚有部分研究发现,通过增强破骨细胞自噬活性,也可以达到抑制破骨细胞形成､延缓骨吸收的目标[17]｡因此,介于糖皮质激素对破骨细胞的形成和功能具有剂量依赖性的影响,激素的应用是直接增强还是中断破骨细胞自噬过程仍旧是一个需要广泛论证的话题｡

1.3 线粒体自噬

线粒体是高度可塑性和动态的细胞器,对不断变化的细胞､环境和发育过程具有分级反应,线粒体也是细胞的动力源,消耗氧气以产生足够的能量来维持机体正常的细胞过程[18]｡线粒体质量控制机制是一种保护线粒体免受损害的手段,其能够修复或有选择地去除老化和受损的线粒体,随后进行溶酶体降解,这对恢复细胞稳态有着关键作用,该机制也包括线粒体的自噬反应[18]｡线粒体自噬在 SANFH中受到了广泛关注,研究认为长期､高水平的糖皮质激素可以诱导线粒体功能障碍,导致能量缺乏,进而影响突触传递,还可以阻止受损的线粒体自噬,导致健康线粒体数量减少;与此同时,线粒体自噬可能参与调节成骨细胞､骨细胞和破骨细胞的增殖､分化和功能发挥等[19]｡缺氧是激素大量使用后股骨头产生坏死性改变的诱因之一,究其原因是骨细胞的凋亡造成的｡Xu K等[20]进一步表明,当股骨头暴露于缺氧环境中时,线粒体自噬相关蛋白缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)的表达上调,线粒体自噬被增强用于减轻缺氧所致的应激反应,然而随着糖皮质激素的加入,抑制了线粒体自噬,导致线粒体防御功能受损,进而诱 发 骨 细 胞 凋 亡 ｡ 线 粒 体 自 噬 的 发 现 为 探 明SANFH的发病机制提供了新的见解,同时通过靶向调控线粒体自噬环节,有望改善SANFH患者的临床结局｡

2、中药调节自噬相关信号通路改善SANFH

祖国医学将SANFH 统归为“骨痹”“骨蚀”等范畴,多认为是激素的超量使用导致机体阴阳失衡,骨髓失养,致使股骨头坏死[21]｡与此同时,中医学对SANFH有着深刻的理解与悠久的历史沿革,多认为SANFH 是后天不足所致,其本在肾,其标脾､肝,构成了“因虚致瘀､因瘀致虚”的负性循环,且进一步明确并形成了SANFH“健脾补益肝肾､活血化瘀通络”的系列中医治则与治法｡如前所述,自噬与SANFH的作用关系已被广泛研究,且自噬是由多种信号通路介导下的细胞内应答过程｡中药防治 SANFH 的临床案例逐渐增多并且显示出其独特优势,这归因于中药具有多靶点､毒性小､效果显著等特点｡本文结合 SANFH 的中医治疗理念和西医自噬的病理机制,列举了部分具有固本､缓急及标本兼治的中药单体或复方(中药调节自噬相关信号通路见表1),目的在于更好地缓解患者症状､拓展中药的临床价值及为众多研究人员提供广泛的治疗思路｡

2.1 中药单体及化合物调节自噬相关信号通路

2.1.1 黄芪多糖黄芪多糖是中药黄芪干根中提取的一种具有多种重要生物活性的有效成分｡Wnt/β-catenin信号通路是一条高度保守的通路,能够在细胞自噬､凋亡､增殖和分化等过程的不同阶段发挥作用,并能串扰细胞自噬与凋亡[22]｡Wnt/β-catenin信号通路对自噬的调节通常是正向的,通过调节自噬相关因子影响自噬的发生和发展｡研究表明[23],黄芪多糖能够激活Wnt/β-catenin信号通路,增强自噬相关蛋白表达,诱导骨细胞自噬发生,从而减少破骨细胞数量和成骨细胞凋亡,降低激素诱发的骨小梁空腔占比,进而改善SANFH｡

2.1.2 葛根素

葛根素是从中药葛根中分离得到的异黄酮类化合物,具有广泛的药理活性,已被普遍用于临床[24]｡糖皮质激素能够损伤血管内皮细胞,致使股骨头血供受损,这与干预AMPK/mTOR/ULK1信号通路,影响自噬过程有关｡通过对葛根素的药理学研究发现 ,葛 根 素 与 雷 帕 霉 素 的 作 用 类 似 ,可 以 调 节AMPK/mTOR/ULK1信号通路重新激活血管内皮细胞自噬,升高自噬相关蛋白AMPK､mTOR､ULK1的表达,减轻血管内皮细胞的损伤,同时逆转激素对自噬的抑制作用,起到延缓和修复SANFH的作用[25]｡

2.1.3 柚皮苷

柚皮苷为中药骨碎补的主要有效单体成分,是一种黄酮类化合物,具有治疗骨折､强筋健骨､促进肾功能的作用[26]｡柚皮苷对糖皮质激素诱导的SANFH的潜在影响已有相关研究报道,可调节骨代谢,促进骨形成,减少骨细胞凋亡和抑制破骨细胞生成,改善骨质特性,降低骨坏死率[27]｡自噬与不同动物模型中的 Notch 信号通路有关,且柚皮苷的介入似乎能对该过程产生影响｡Huang D等[28]进一步表明,柚皮苷能够激活 Notch 信号通路,上调细胞自噬,进而挽救受损的成骨细胞分化能力,促进成骨细胞增殖,可作为防御SANFH的有效选择｡

2.1.4 川芎嗪

川芎嗪是从活血化瘀类中草药川芎的干燥根茎中提取的吡嗪类生物碱,是川芎的主要活性成分,已发现其具有抗细胞凋亡特性[29]｡骨髓间充质干细胞(BMSCs)功能障碍被认为与 SANFH 有关,糖皮质激素的使用能够影响BMSCs的正常分化,导致其成骨能力降低,成脂能力增加,以及BMSCs的凋亡[30]｡AMPK/mTOR信号通路与细胞自噬的相关性研究已有较多报道,且通过该通路的介导作用能够调节自噬以抵御糖皮质激素对股骨头的损害[31]｡Wang L等[32]基于体内与体外实验表明,川芎嗪可以通过AMPK/mTOR 信号通路以依赖性方式促进自噬,从而阻止 BMSCs 凋亡,恢复成骨与成脂分化平衡,增强骨形成,保护骨小梁结构,有望成为治疗 SANFH的有效药物｡

2.1.5 淫羊藿苷

淫羊藿苷是来源于中药淫羊藿的活性成分,属富含黄酮类化合物,因其广泛的药理学作用而备受关注[33]｡股骨头微血管内皮细胞(BMECs)的损伤和功能异常与糖皮质激素诱导的 SANFH 的发病机理有关,BMECs增殖､迁移受损,能够导致股骨头血管生成障碍,影响股骨头的正常血供[34]｡PI3K/Akt/mTOR 信号通路调节自噬的相关性研究,已在多种临床疾病中得到了印证｡研究证实[35],淫羊藿苷可以通过调控 PI3K/Akt/mTOR 信号通路影响自噬小体基因与蛋白的表达,并改善激素引起的BMECs自噬,恢复股骨头血管体积,延缓SANFH的病理进程｡

2.2 中药复方调节自噬相关信号通路

2.2.1 桂枝芍药知母汤

桂枝芍药知母汤是出自《金匮要略》的传统中药处方,千百年来一直被普遍用于治疗“关节痹证”[36]｡此方以桂枝汤为底,可调阴阳和营卫,其中桂枝､麻黄与芍药､知母相配既能够驱散外邪,又能够养血通络､缓急止痛｡桂枝芍药知母汤因其寒热并用､表里兼顾,在防治SANFH中具有良好效果,被称为“历节病之圣方”[37]｡线粒体动力学改变在SANFH中起重要作用,糖皮质激素能够破坏线粒体正常结构,损坏线粒体功能,影响线粒体自噬,久而久之引起股骨头坏死｡PINK1/Parkin信号通路被称为线粒体的质量传感器,已成为调节线粒体及其功能的关键途径[38]｡线粒体自噬也受 PINK1/Parkin 信号的调控,通过消除异常的线粒体自噬并增加线粒体自噬活性,以应对线粒体损伤｡研究表明[39],桂枝芍药知母汤通过PINK1/Parkin 信号通路促进线粒体自噬,抑制破骨细胞的产生及破骨细胞介导的骨吸收 ,是抵御SANFH中骨破坏的候选药物｡

2.2.2 右归饮

右归饮出自《景岳全书》,为临床防治SANFH的经典用方,具有温阳补肾之功效,能够干预骨细胞的自噬及命运,在保髋治疗方面有显著优势[40]｡其运用的中医学理论在于激素的长时间使用能够耗伤肾精,致使精亏髓减,不能维持骨骼的生长与发育,而右归饮为改善肾虚血瘀病的代表方药,可以调整患者肾阳虚状态,在保护骨细胞和防止股骨头坏死方面发挥作用[41]｡HIF-1α信号在线粒体稳态中起着至关重要的作用,可作为线粒体自噬的调节剂而对暴露于糖皮质激素的股骨头发挥保护功能｡王秋霞[42]证实,随着激素剂量的增加,可显著抑制 HIF-1α 介导的骨细胞线粒体自噬的发生,而右归饮能够逆转此过程,通过 HIF-1α信号通路呈剂量依赖性上调自噬蛋白表达,提高线粒体自噬水平,降低骨细胞凋亡率,从而改善SANFH｡

2.2.3 健骨散

临床上,中 药 复 方 健 骨 散 已 广 泛 用 于 治 疗SANFH,其主要从补肾､祛瘀､止痛着手,通过应用当归､延胡索､骨碎补等代表性药物,共奏补益肝肾､活血化瘀､消肿定痛之功效｡进一步发现,健骨散能够改善股骨头微循环 ,适用于 SANFH 的劳损证型[43]｡B淋巴细胞瘤-2基因/腺病毒E1B相互作用蛋白 3(BNIP3)是 HIF-1α 的 下 游 因 子 ,由 HIF-1α/BNIP3 途径介导的线粒体自噬在 SANFH 中发挥着重要作用[44]｡研究发现[45],服用健骨散可以以剂量和时间依赖性的方式诱导大鼠模型中 HIF-1α 和BNIP3的表达,增强线粒体自噬,同时健骨散也可以促进股骨头骨钙素的分泌｡此外,健骨散在一定剂量范围内通过 HIF-1α/BNIP3 信号通路诱导股骨头线粒体自噬,可增加骨形成和骨吸收特异性标志物的水平,并能降低促炎细胞因子的水平,从而加速新骨形成､促进受损骨吸收､抑制炎症反应,最终改善SANFH｡

2.2.4 骨痹通消方

中药复方骨痹通消方是临床治疗SANFH 的经验用方,传统医学多认为SANFH的病变之本在于肝肾不足和肾虚血瘀,故该方用药特点将“滋养肝肾”与“活血化瘀通络”相结合[46]｡方中丹参为君,可活血化瘀止痛,改善股骨头微循环;川芎､当归可补气活血;赤芍可凉血清热,防止血栓形成;淫羊藿､续断､何首乌､补骨脂等可以补肝肾､强筋骨､益精血;甘草等诸药合用能够有效预防及治疗患者临床症状｡糖皮质激素能够抑制 PI3K/Akt/mTOR 信号通路调节自噬,且该调节作用是“逆向”的[47]｡通过对骨痹通消方防治SANFH的机制研究,发现骨痹通消方加入后可以显著增加微管相关蛋白LC3-Ⅱ及降低自噬相关蛋白 Akt､mTOR 的基因表达,抑制细胞自噬,延缓或阻止股骨头塌陷,从而对激素诱导的股骨头坏死产生保护作用[48]｡

2.2.5 活血通络汤

活血通络汤为数位名老中医基于“治未病”理念形成的经验用方,补肾活血效果显著,临床上改善SANFH 功效良好,可恢复股骨头血供､促进坏死骨修复､延缓骨坏死进程[49]｡SANFH的主要病理表现之一为股骨头血供受损,这与血管内凝血和脂肪栓塞有关[50]｡H型血管在骨组织修复重建过程中对血管生成和成骨的调控具有重要作用 ,其发现为SANFH 中成骨和血管生成耦合的分子与细胞机制提供了新的见解｡Notch 信号通路､HIF-1α､血管内皮生长因子等参与 H 型血管促进成骨的机制,具有诱导骨形成和血管生成的能力[51]｡Notch 信号在多种细胞和组织发育过程中起联系作用,对细胞自噬也有调节作用｡研究发现[52],补肾活血类中药复方活 血 通 络 汤 能 够 降 低 Notch 信 号 通 路 Notch1､Notch2､Notch3受体及相关配体的表达,下调部分下游细胞自噬基因水平,刺激 H 型血管促使血管再生和 升 高 成 骨 与 破 骨 细 胞 比 值 ,进 而 有 效 治 疗SANFH｡

表1 中药调节自噬相关信号通路

3、总结与展望

SANFH是一种临床骨科系统常见病与多发病,是由于糖皮质激素的不当使用继发的严重并发症｡目前关于SANFH的发病机制有多种学说,如骨质疏松､血管内凝血､细胞凋亡､炎症反应及脂质学说等,但确切的致病机制尚不清楚｡自噬是一种细胞内行为,每个物种均依赖其高度保守的自噬过程来缓冲外部环境的应激反应,降解有害的细胞器,并维持内部环境的正常代谢和稳态｡自噬与 SANFH 的相关性研究为现阶段的热门话题,自噬的类型也包括成骨细胞､破骨细胞､线粒体等多种方式｡自噬可以保护骨细胞免于激素诱导的细胞凋亡,但自噬作用与激素的用量有很大关系,当激素超过一定剂量后,自噬便能导致细胞凋亡与骨吸收增加,加速SANFH进程｡然而,目前激素的用量尚未有明确的限定,且临床尚无防治 SANFH 的特效药物｡鉴于传统中药在多种疾病治疗中的显著优势,研究者逐渐将目光集中于中药干预SANFH,且已探明部分中药能够通过调节自噬相关信号通路起到改善 SANFH 的作用｡但有关激素对自噬的影响及中药的开发研究仍存在较多局限性与争议,因此尚需要通过更多的努力与探索来完善SANFH的防治｡

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文章来源:马平,齐鑫,陈欣,等.中药调节自噬相关信号通路改善激素性股骨头坏死的研究进展[J].中医康复,2025,2(01):60-65.