人工智能(artificial intelligence, AI)由约翰·麦卡锡于1956年首次提出｡此后,学者们进一步探讨了机器模拟人类行为和思考的可能性,并发展了图灵测试以区分人类与机器｡历经多年发展,直至2006年,HINTON等[1]成功应用深度学习(deeplearning, DL)算法,AI研究因此迎来了重大突破｡AI不仅在改善成像质量和提高成像速度方面发挥作用,还在疾病诊断､肿瘤分型､基因表达及预后评估等多个方面展示了巨大潜力｡然而,AI在临床实践中仍然面临一些挑战,比如AI产品标准化不足,以及DL､机器学习(machine learning, ML)模型的泛化性需要进一步提高[2-3]｡因此,必须加强AI在医学影像领域的研究并推动其临床应用｡

1、AI与医学影像

1.1 AI相关概念

AI是一个跨学科领域,旨在研究和开发模拟､延伸及扩展人类智能的理论､方法､技术和应用系统,其目标是使机器具备类似人类的学习､推理和自我调整能力[4]｡在医学影像领域,AI主要指开发用于改进医学图像分析和发掘新生物标志物的ML算法｡不同于传统技术,ML算法不依赖于固定的规则,也不局限于预测因子之间的先验关系,能够在训练过程中识别数据的隐性特征,并将模型应用于未知数据,作为有效的预测工具｡逻辑回归､决策树､随机森林､支持向量机(support vector machine, SVM)和k近邻等是常用的ML方法,已被广泛应用于各类医学研究[5]｡随着放射影像图像数量的快速增长和AI模型的发展,医学影像领域涌现了一种新型分析方法—影像组学｡影像组学能够从医学图像中提取众多定量特征,反映肿瘤的形态､大小和纹理等特性,被用于肿瘤的诊断和治疗｡然而,影像组学在临床实践中的应用受限于对人工肿瘤分割的依赖,以及缺乏经过外部验证的健壮模型｡未来的研究应专注于提高影像组学的临床适用性和普及性[6]｡DL作为基于人工神经网络的ML亚型,通过模仿人脑的神经网络,组织数以千计到数十亿计的密集相互连接的计算神经元,分层处理和传递数据,最终输出分析结果[7]｡在医学影像中,最常用的DL算法是卷积神经网络(convolutional neuralnetwork, CNN)｡CNN的基本结构包括卷积层､池化层和全连接层,其能够在处理过程中维持数据的空间结构并保持平移不变性,因此广泛应用于图像分析[8]｡与传统ML相比,DL允许模型自动学习图像特征,并进行特征识别或推理计算｡这一过程是自动的且依赖于具体任务,使得算法同时充当“特征的创造者”和“特征的学习者”[9]｡DL大大减少了人工参与的步骤,从而提高了分析的效率和客观性｡

1.2 AI技术的发展与演变

AI技术的发展经历了三个主要阶段[5]:首阶段(1956—1966年)是AI概念的萌芽期,在计算机算法设计和定理证明领域取得了一系列突破;次阶段(1975—1990年)建立了以AI知识工程和专家系统为主的研究方向,并且研究重心逐渐向ML转移｡ML是实现AI的关键技术,具备模拟人类智慧对现有数据库进行分析和处理,并做出正确决策的能力｡但由于当时计算机硬件､数据规模､算法模型和算力深度等条件的限制,ML一直未能得到充分实现,AI技术的发展曾一度停滞;第三阶段(2006—至今),随着计算机技术和信息技术的不断更新,提出了DL的概念,DL算法的出现使得ML得以更好地实现,AI技术研究迎来了新的热潮｡目前,已形成以计算机视觉､自然语言处理､大数据统计分析､专家决策系统和智能机器人为主的多元化技术方向[7],这些技术逐步应用到医学领域,为医学带来了巨大革新｡AI技术的辅助改变了传统医疗模式,产生了一系列新的诊疗思路｡

1.3 AI与肿瘤影像诊断

通常影像检查是肿瘤诊断的第一步,也是至关重要的一步｡近年来,AI在肿瘤诊断领域的不断实践,证明其能够有效提高肿瘤影像学诊断的效率和准确性｡相对于传统的手动阅片判断,AI在细节图像识别和迅速准确的判断方面具有明显的优势｡它能够自动标识病灶的范围,明显提升医师的诊断效率,减少了重复性工作[7,10]｡传统的影像诊断容易受到医师个人主观性和视觉感知差异等因素的影响,导致结果一致性较差｡通过高维计算模型对“视觉”到“决策”的过程进行分析,可以弥补人工诊断的大部分疏漏,从而提高了诊断的准确性[7]｡

超声､X线数字摄影､CT､MRI等都是肿瘤诊断的常用影像学检查方法,不论基于何种检查手段的AI模型均表现出优异的诊断效能｡以乳腺癌的诊断为例:VIGIL等[11]提出了一种基于超声成像的卷积深度自动编码器模型用于自动筛查乳腺癌,可以同时完成病灶分割和组学特征提取,其诊断准确率达到 84.1%;SHEN等[12]在传统乳房X线摄影(钼靶)中提出了一种CNN模型来区分乳腺结节的良恶性,其诊断准确率为0.88,高于放射科医师的0.83;LOTTER等[13]基于数字乳房断层合成摄影(digitalbreast tomosynthesis, DBT)构建了模型,研究表明该模型在低阳性率人群中能够很好地推广,能将5名乳腺诊断专家的诊断灵敏度提高13%｡除此之外,AI研究涉及几乎所有临床常见肿瘤,在肺结节筛查[14]､肝脏占位鉴别诊断[15]､鼻咽肿物良恶性鉴别[16]､中枢神经系统胶质瘤分级[17]等方面均展现出初步优势｡

2、AI在肿瘤分型中的应用

2.1 早期筛查

2020年,WHO国际癌症研究机构发布的数据显示,中国的癌症新发病例和死亡人数均居全球首位[18]｡据报道,早期诊断肿瘤患者的5年生存率可高达 90%,显示出早期癌症筛查在降低癌症死亡率中的重要性[19]｡影像学检查作为一种便捷､非侵入的早癌筛查手段,其准确性在很大程度上依赖于放射科医师的视觉诊断,而这可能导致漏诊和误诊｡AI模型在癌症筛查中的应用不仅提高了效率,还提高了诊断的准确性,尤其是在乳腺癌和肺癌的筛查中｡

AI在早期癌症筛查中的一个主要优势是通过快速识别明显病例来减轻放射科医师的工作量,使他们能够专注于更具挑战性的案例｡在临床实践中,通常需要两名放射科医师来确认一份影像报告｡MCKINNEY等[20]研究显示,使用AI模型作为第二阅读者,当其结论与第一阅读者一致时便作为最终结论,若有分歧则求助于第二阅读者｡这种做法可减轻第二阅读者的工作量高达 88%｡DVIJOTHAM等[21]开发了一个互补性驱动的延迟临床工作流程(CoDoC)系统用于辅助乳腺癌的筛查,并参与了一个英国大型乳腺癌筛查项目,证实可以减少临床医师66%的工作量｡除了提高工作效率,AI模型在检测乳腺结节及其良恶性鉴别上也展现了高准确率｡在一项研究中,将商业AI软件(如Transpara 1.4.0,Screenpoint Medical BV)与放射科医师的诊断效能进行了比较,结果显示AI系统的表现在统计学上与放射科医师相当[22]｡

至今,已开发多种基于不同ML算法的计算机辅助诊断(computer-aided diagnosis, CAD)工具,辅助放射科医师早期识别和定位可疑结节,评估肿瘤的恶性程度｡HOMAYOUNIEH等[23]研究使用了包含正常病例､良性结节和肺癌病例的数据库,以评估CAD在提升放射科医师诊断准确性方面的效果｡结果显示,CAD能显著提高结节的检出率｡XU等[24]提出了一种改进Faster R-CNN算法:在Faster R-CNN[25]的基础上,采用多尺度训练策略,充分挖掘不同尺度空间的特征,并对低维特征进行路径增强,提高了模型的小目标检测能力,充分利用先验信息定制预设边界锚盒的大小和比例,利用可变形卷积对视野进行改进,增强在相同尺度空间中提取肺结节特征信息的能力｡经过多次实验证明,改进模型在肺结节检测领域比原模型和其他目标检测模型更具竞争力,准确率达到90.7%,召回率为56.8%｡对于肺结节的多维CT图像,3D CNN能有效利用三维空间信息,并通过多视角策略提高肺结节分类的敏感性,从而进一步降低误判率[26]｡

2.2 鉴别诊断

在临床实践中,由于许多肿瘤在临床表现､发病部位和影像学特征上相似,它们的鉴别诊断颇具挑战性｡然而,不同种类的肿瘤需要不同的治疗｡因此,肿瘤的准确诊断在制定治疗方案和影响患者预后方面至关重要｡AI技术能够突破人类视觉的限制,从影像中提取更多隐蔽信息,以协助进行准确鉴别｡

大多数肝内胆管细胞癌( i n t r a h e p a t i ccholangiocellular carcinoma, ICC)和肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)在影像上展现出相似的强化模式,使得常规成像技术难以区分｡REN等[27]研究回顾性收集了226例患者的临床资料和超声图像,通过ITK-SNAP对肿瘤进行人工分割,并使用pyradiomics提取超声组学特征,进一步通过方差滤波和LASSO回归筛选这些特征,使用SVM构建了HCC与ICC术前鉴别的预测模型,该模型的性能通过AUC､灵敏度､特异度和准确性进行评估｡研究最终证实,超声组学特征对于术前非侵入地区分HCC和ICC十分有效,而将超声组学特征与临床特征结合的联合模型显示出最高的临床价值和最强的泛化能力｡ZHANG等[28]构建了基于增强CT的影像组学模型用于鉴别混合型肝细胞-胆管细胞癌与ICC,该模型表现出良好的预测性能(训练集AUC为0.942,验证集AUC为0.942)｡眼眶海绵状血管瘤和眼眶神经鞘瘤在CT和MRI上有相似的表现,通常难以鉴别｡但两者存在本质的区别,治疗方式和治疗目标均有所不同,因此有必要在治疗开始前进行区分｡BI等[29]收集了11 489张海绵状血管瘤影像和3 478张神经鞘瘤影像,依次训练三类模型(共 96个模型):眼睛定位模型､肿瘤定位模型､鉴别模型｡结果显示,第一类模型的平均准确率达 100%,第二类模型的平均准确率超过90%,第三类模型中,基于T1加权增强序列的模型具有最高的准确率,为91.13%｡乳腺小叶状瘤(phyllodes tumors, PTs)与纤维腺瘤(fibroadenomas, FAs)在影像上的表现常相似,表现为规则或不规则的实体肿块｡但对于体积较小的PTs,仅凭超声检查难以准确诊断｡NIU等[30]对40例PTs和290例直径小于5 cm的FAs进行了回顾性分析｡所有肿瘤均由医师进行分割,研究了包括肿瘤的圆度､高宽比､边缘特征等在内的多种特征,结果表明,综合考虑高宽比､边缘模糊度等特征的模型具有最佳的性能,AUC为0.868｡这表明AI的定量分析能有效识别小型PT和FA之间在形态和纹理上的细微差异｡

2.3 病理分级

肿瘤分级指的是对肿瘤细胞和肿瘤组织在显微镜下的异常形态进行描述,它是评估肿瘤生长速度和扩散能力的重要指标,更是影响患者治疗方案选择和预后预测的关键因素之一｡众多研究已经表明,AI技术在肿瘤分级方面同样发挥着重要作用｡SU等[31]探讨了基于MRI的影像组学技术在胶质瘤病理分级中的应用可行性及其诊断价值｡该研究对220例经病理证实的胶质瘤患者及10例对照组进行了回顾性分析,使用FLAIR图像半自动定义肿瘤体积,并从中提取了431个影像组学特征来构建预测模型,结果表明,该影像组学模型在区分高分化和低分化胶质瘤方面表现出色,其AUC值为0.911｡SENGUPTA等[32]进一步细化了胶质瘤的分级,特别是中分化胶质瘤(II级与III级)的区分｡在该研究中,共纳入 66例胶质瘤患者(训练集 53例､验证集 13例),并回顾性地收集了四种序列的磁共振图像,包括2DT1WI､双-PD-T2WI､3D FLAIR和3.0T 3D T1灌注图像｡基于T1灌注图像的模型,结合T1灌注参数和影像组学特征,显示出最佳性能,其在II级与III级胶质瘤分类上的误差率仅为3.7%｡为了更有效地利用并融合来自不同磁共振序列的肿瘤背景信息,VENTE等[33]开发的基于双参数MRI的DL模型能同时进行前列腺癌的诊断和分级,展示了AI在前列腺癌分级中的应用潜力｡PETRILLO等[34]回顾性收集了182例乳腺癌患者的数据,这些患者均接受了乳腺对比增强X线检查｡研究中在图像上手动分割感兴趣区域,并提取了837个组学特征,结合ML算法构建的模型在预测肿瘤分级时的准确率达到了91.67%｡

2.4 基因检测

与传统的放化疗相比,靶向治疗对正常细胞的伤害较小,不仅有助于延长患者生存期,还能改善患者生活质量｡然而,靶向药物只针对特定的基因靶点有效,因此准确获取肿瘤的基因组学信息至关重要｡AI在深入挖掘肿瘤内部信息方面发挥着重要作用,尤其是在探索影像信息与分子生物学特征之间的关联,即影像基因组学领域｡

KANG等[35]研究使用527例患者的术前超声图像进行了特征提取,并通过LASSO方法生成影像组学评分｡多因素分析结果显示,影像组学评分是预测甲状腺乳头状癌患者BRAF V600E突变的一个关键指标｡这一发现表明,从超声图像中提取的影像组学特征对于预测甲状腺乳头状癌患者BRAF V600E突变具有实际价值｡

肺癌涉及多种突变基因,如EGFR､ALK､ROS1､BRAF､MET､NTRK､RET等,使得肺癌的影像基因组学成为研究的热点｡LE等[36]开发了一个基于ML的模型,用于选择和预测NSCLC患者的EGFR和KRAS突变特征｡这项研究包括了来自癌症影像档案的161名NSCLC患者的低剂量CT图像,进行了人工分割和组学特征提取,共识别出851个组学特征｡该模型的性能通过来自癌症影像档案数据集的18名患者组成的验证集进行评估,显示XGBoost分类器在检测EGFR和KRAS突变方面具有出色的性能,准确率分别达到0.836和0.86｡ZHANG等[37]研究证实了基于ML的影像组学技术能够在NSCLC患者中同时识别EGFR､KRAS､ERBB2 和TP53 突变｡该研究中表现最佳的联合模型(结合组学特征和相关临床因素)在鉴别EGFR､KRAS､ERBB2和TP53突变方面的AUC值分别为0.78､0.81､0.87和0.84｡

2.5 免疫监测

除针对特定癌基因的靶向治疗外,免疫治疗是另一新兴的抗肿瘤方法｡免疫治疗通过激发或调动机体的免疫系统,增强抗肿瘤免疫力,从而控制和杀伤肿瘤细胞｡研究表明,患者体内的癌细胞可以通过各种方法伪装成正常细胞,以此躲避免疫系统的“追杀”,常表现为PD-1等分子削弱和T细胞杀伤活性下降｡因此,对癌症患者的免疫力进行监测,是能否进行免疫治疗以及评价疗效的关键｡AI在检测某些免疫治疗靶点方面同样有所帮助｡

PD-L1 是免疫治疗的一个重要靶点,PD-L1单克隆抗体适用于多种肿瘤类型的一线或二线治疗,因此PD-L1表达水平的研究涵盖了多种肿瘤｡WEN等[38]构建并验证了一个模型,该模型结合影像组学特征和临床因素,用于预测食管鳞状细胞癌患者的PD-L1表达水平｡在该研究中,组学模型在预测食管鳞状细胞癌患者PD-L1表达水平方面表现良好,AUC为0.784｡当结合有统计学意义的临床特征后,综合模型的AUC提升至0.871｡TIAN等[39]的研究比较了基于HCC患者术前MRI图像的深度学习和影像组学方法在预测PD-L1表达水平的准确性｡将103例HCC患者分为PD-L1高表达组(30例)和PD-L1低表达组(73例),从T2-WI序列图像中提取影像组学和DL特征,构建了组学模型､DL模型和综合模型｡经过五重交叉验证,综合模型的预测效果最优,AUC值为0.897±0.084｡LO GULLO等[40]证实基于MRI图像定量特征和影像组学特征的ML方法能预测三阴性乳腺癌患者的PD-L1表达水平,这可能成为免疫组化检测的替代方法,以确定可能从抗PD-1/PD-L1治疗中受益的患者｡类似的研究也在移行性尿路上皮癌[41]､头颈部鳞状细胞癌[42]､胃腺癌[43]､NSCLC[44]等领域进行,其中AI均展现出了良好的性能｡

3、AI应用挑战和展望

AI在多种疾病的医学成像､疾病预后和管理自动化领域取得显著成就,达到了与临床医师相当的专业水平｡然而,要将其正式应用于临床实践,仍需克服许多挑战｡

探索医学影像AI模型的生物学意义是其独立辅助临床诊疗的重要方面｡传统影像组学手工特征具有明确的公式和定义,与医学影像诊断中病变描述的语义特征紧密相关,因此可以用来近似解释影像组学特征的潜在生物学意义｡然而,基于DL的特征具有“黑箱”特性[45],缺乏明确的公式和定义,故缺乏生物学可解释性｡为了提高DL模型的可解释性,研究者开发了各种工具,如基于梯度的图像分析方法､SHAP值等｡基于梯度的图像方法通过对像素进行分析,能够确定图像中的特定区域,进而预测输出结果[46]｡在数据分析方面,SHAP值用于解释模型,可以计算每个变量特征对模型预测结果的贡献[47]｡然而,仅依赖这些工具是不够的｡未来医学影像AI研究需要进一步探索一些潜在的生物学关系,例如某些具有高预测能力的影像特征可能与某些特定基因或蛋白的高度表达相关,那么通过探究该基因或蛋白与临床终点事件之间关系,可进一步提升AI模型的生物学可解释性[48]｡同时,未来的研究也可以通过更严格的模型校准和考虑更多反事实的视觉及临床解释来深入探索可解释性技术｡

另一个急待解决的课题是如何提升模型的泛化性能｡尽管多数AI模型在训练数据上表现出色,但在经过内部和外部的独立验证后,无法维持稳定的性能,导致泛化性能不佳｡这一问题的重要原因之一是样本量不足和数据的多样性｡未来的研究可以通过整合来自多个中心的数据来解决此难题｡此外,由于医学图像中病变的大小相对较小,AI往往无法提取足够的有效信息｡因此,需要首先对病变区域进行标注,再对标注区域内的图像特征进行定量分析｡然而,传统的手工标注方法不可避免地会存在人为错误,这也是导致AI模型泛化性能不佳的另一个原因[49]｡未来的研究可以采用全自动或半自动的标注方法来提高标注的一致性和图像特征的可重复性,从而提升模型的泛化性能｡

在构建AI模型时,还需在大型数据集中进行训练,并针对不同种族､民族和社会经济背景的大型样本进行验证,以确保其临床准确性｡但是,医学影像数据呈现长尾效应,其中仅有有限数量的高风险疾病,而更多的疾病数据规模较小,分散存储于各个医疗中心､部门的影像存储系统中,导致了一系列缺乏有效沟通的“数据孤岛”现象[50]｡随着相关法律法规的完善和公众对数据隐私保护意识的提高,将这些分散在各个“孤岛”上的数据进行集中汇聚成大数据的任务变得日益困难｡因此,构建标准化的医学影像数据库成为当务之急｡我们需要建立完善的医学影像数据行业标准,为科研人员提供便捷的标准化医学影像数据信息平台和服务;清晰描述医学影像数据的产生､加工､使用､管理和发布等各个环节,以明确各方的权利､责任和义务｡科研人员,包括医疗专业人士在内,需要在数据收集､数据库建设､医学影像数据描述术语等方面达成共识,最终实现医学影像AI标准化数据库的建设,从而推动医学影像AI的发展｡

基金资助:浙江省医药卫生科技计划项目(2024KY568);

文章来源:陈炜越,冯烨,陈敏江,等.影像人工智能在肿瘤精准分型诊断中的研究现状及展望[J].温州医科大学学报,2024,54(12):947-953.