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阿帕替尼所致手足综合征中医证候分布特点研究

2023-09-11 51 上传者：管理员

摘要：通过对阿帕替尼所致手足综合征(Hand-foot syndrome,HFS)进行中医辨证分型，为中医药认识及治疗HFS提供理论证据及指导参考。方法选取江西中医药大学附属医院肿瘤科2019年1月—2021年4月住院部和门诊收治的行阿帕替尼治疗的恶性肿瘤患者20例，采用Kaplan-Meier单因素法、Cox多因素回归分析方法，研究影响阿帕替尼所致HFS临床疗效的独立性相关因素，讨论中医辨证综合防治HFS的临床效果，探究阿帕替尼所致HFS的独立预后因素与最佳中医防治方案。结果经过临床观察，所收集的20例HFS患者在予以对症治疗后，症状均有所缓解。通过辨证分型，将20例HFS患者的证型分为实证和虚证，其中实证包含血虚风燥证、热毒蕴肤证，虚证包含气血亏虚证、气阴两伤证。常见症状有：四肢麻木、乏力、手足溃烂、胸闷。HFS发生的天数大多在1～10 d及10～20 d。结论阿帕替尼治疗后所引起的HFS患者的中医分型有热毒蕴肤证、血虚风燥证、气血亏虚证、气阴两伤证，并以气阴两伤证、热毒蕴肤证为主。

关键词：
中医证候
手足综合征
痹证
皮肤毒性
阿帕替尼
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手足综合征（Hand-foot syndrome,HFS）也被称为掌足红肿、掌跖红斑。是化疗后比较常见的皮肤毒性反应之一，发病率为6%～64%，多于初次治疗后2～4周出现[1]。目前，发病机制尚不明确，临床主要症状为局部麻木不适，手足皮肤瘙痒，手掌、指或趾尖和足底充血红肿，随着病程的延长，可发展为糜烂、溃疡，脱屑等，并伴随着严重的疼痛，严重者还会引发感染、致残，严重影响患者的生存质量，降低用药依从性。患者一旦发病，尚无特效药可以治疗，通常处理方式就是中断、延迟治疗或降低治疗的剂量强度，以及予以相应的对症处理，但与此同时，也会影响肿瘤的治疗效果。现代医学对HFS的防治虽有一定的手段，但是，效果不够理想，相比之下，中西医结合防治HFS进展显著。本研究对20例阿帕替尼所致HFS患者进行中医证候分布规律研究，以期为中医药干预HFS患者提供一定的参考依据。

1、资料与方法

1.1一般资料

选取江西中医药大学附属医院肿瘤科2019年1月—2021年4月住院和门诊收治的行阿帕替尼治疗的恶性肿瘤患者20例。

1.2诊断标准

1.2.1西医诊断标准

(1）经病理学诊断明确的恶性肿瘤；（2)HFS：根据手足皮肤临床表现或结合病理诊断。

1.2.2中医辨证标准

按照国家市场监督管理总局、国家标准化管理委员会《中医临床诊疗术语第2部分：证候》[2]对研究中辨证分型的证名进行规范，在证的提取过程中，对于有歧义之处，由研究者和2位副高以上职称的指导老师讨论处理，以免频次减少或缺失。

1.3入选标准

1.3.1纳入标准

（1）正在进行阿帕替尼治疗者；（2）心、肝、肾功能无严重障碍，无明显用药禁忌证者；（3）年龄18～80岁；（4）预计生存期3个月以上者；（5）近3个月无异烟肼、氯霉素等神经毒性药物治疗史者；（6）患者签署阿帕替尼知情同意书，并接受HFS预防宣传教育。

1.3.2排除标准

(1）阿帕替尼治疗前已经存在手足皮肤病变者；（2）有药物接触过敏史者；（3）既往有神经系统病变出现手足麻木、感觉迟钝等，或恶性肿瘤已合并脑、脊髓或肢体转移者；（4）有心脏、肾脏、肝脏等重大疾病者。

1.3.3脱落标准

(1）实验中自愿退出者；（2）因依从性差、经济等原因在40 d内停用阿帕替尼者；（3）失访者；（4）资料收集不齐全、无法判定是否有不良反应者。

1.4研究方法

本研究采用Kaplan-Meier单因素法、Cox多因素回归分析方法，研究影响阿帕替尼所致HFS临床疗效的独立性相关因素。分别观察治疗1～10 d、11～20 d、21～30 d、31～40 d患者发生HFS的情况，讨论中医辨证综合治疗防治HFS的临床效果，探究阿帕替尼所致HFS的独立预后因素与最佳中医防治方案。

制定统一的患者信息观察表，详细记录每例入组患者治疗前后的中医临床症状、舌象、脉象等信息，将所得的数据输入计算机，运用SPSS软件采取K-均值聚类法进行聚类分析。每类患者的主要证候表现参照相关辨证标准进行辨证分型，总结HFS中医证候分布特点，分析阿帕替尼所致HFS的中医辨证规律，为研究HFS中医证候的规范化与客观化提供客观依据。

1.5治疗方法

结合患者的HFS分级给予有效的对症护理干预，并给予维生素B6（杭州民生药业有限公司，国药准字H33022505）、中药浸泡手足、阿帕替尼减量等措施。治疗持续40 d。

1.6观察指标

患者的病情分级情况、中医临床症状及中医证候分布。HFS分级标准[3]:(1)I级：最低程度的皮肤变化或皮炎，如：红斑、水肿或过度角化，无疼痛；（2)II级：皮肤变化有脱皮，大水疱、出血、水肿、过度角化伴疼痛，日常生活能力受限；（3)III级：出现严重皮肤变化：脱皮、大水疱、出血、水肿或过度角化，伴随疼痛，自理能力受限。

1.7统计学方法

采用SPSS 22.0软件进行证候的统计分析，对中医证候及证型分布进行频数、频率等描述性分析。

2、结果

全部患者的HFS症状均有不同程度的缓解。20例阿帕替尼所致HFS患者病情分级情况、中医临床症状及中医证候分布，见表1～表3。

表1 20例阿帕替尼所致HFS患者病情分级情况

表2 20例阿帕替尼所致HFS患者中医临床症状分布

表3 20例阿帕替尼所致HFS患者证型分布

3、讨论

阿帕替尼作为新一代的抗血管内皮生长因子（VEGF）靶向药，其主要作用机制为抵抗肿瘤血管的生成，减少肿瘤部位的血流供应，使血管正常化。阿帕替尼在晚期胃癌、小细胞肺癌及乳腺癌的治疗中，显示出了令人满意的结果，改善了患者的生存质量[4]。它既可单药治疗肿瘤，又可联合其他治疗手段，为晚期肿瘤治疗提供了更多的选择。但任何药物的使用都是一把双刃剑，阿帕替尼治疗后所引起的HFS，给患者带来了不适、影响了患者生活质量，有学者[5,6]推断其机制可能与阿帕替尼阻断VEGF、血管内皮生长因子受体（VEGFR）通路损害了真皮的血管及其修复过程，导致过量的药物残留在皮肤组织中发生毒性反应有关，也可能与手足部位腺体丰富，药物通过汗腺分泌导致局部组织损伤有关。

HFS属于中医学“痹证”的范畴，病机是药毒之邪从口而入，由口入胃，损伤脾胃，脾胃虚弱，伤及正气，气为血之帅，气虚难以推动血行，致使脉络瘀阻而成痹证。但鉴于中医学中并无HFS的论述，此病病机较为复杂，各家观点不尽相同。周春姣等[7]认为HFS为血热受风，入里化热损伤营阴，营伤血瘀，血不荣络，经脉不通，血瘀则不可行气，阳气不能温养四肢，故手足麻木疼痛。郭婷等[8]认为HFS属痹证，病因病机为癌毒之邪入侵致瘀血凝滞、湿热郁结、络脉瘀阻，治疗当以祛湿活血通络为法，选方复方黄柏液，具有清热解毒、消肿祛腐、活血通络的作用。综上，各家学说各有侧重点，然病机大致相同，为本虚标实、虚实夹杂。

HFS中医辨证分型尚无统一标准，毛一鸣等[9]将HFS分为气虚血瘀、阴虚内热、湿热内蕴、血虚生风、寒湿瘀滞等多种证型。我们根据所选对象的临床表现以及舌脉等体征，认为HFS应分为实证与虚证，实证包含血虚风燥、热毒蕴肤，虚证包含气血亏虚、气阴两伤。本研究发现阿帕替尼所致HFS患者，以气阴两伤、热毒蕴肤为主，同时，也能观察到气血亏虚、血虚风燥的患者。由于患者本身存在肿瘤这一恶疾，病机本就复杂，再加上口服药毒之邪，损伤脾胃，后天生化乏源，水谷精微不得濡养五脏六腑、四肢百骸，肿瘤患者正气匮乏，水谷精微又不得充足的补给，正气不能与邪气抗争，气血津液不得通，“气行则血行，气滞则血瘀”。杨爱等[10]分析HFS为气血亏虚，营卫失和，血行滞涩，四肢不得荣养，故以加味黄芪桂枝五物汤为治疗方案，加当归、海风藤，加强其补血活血通络之效。治疗根据“急则治其标，缓则治其本”的原则，恢复脾胃之气显得尤为重要，脾胃之气恢复则正气化生有源，兼以养血益气、化痰祛瘀。对于血虚风燥的患者，可遵循“治风先治血，血行风自灭”的准则，也可先安未受邪之地，及时预防其他并发症的出现。在治疗HFS的同时，也不要忽视对于肿瘤的治疗。与此同时，在一项Meta分析[11]中显示，在抗肿瘤药物所致HFS的治疗中，应用中医外治法可有效减轻疼痛及改善患者生活质量，且效果均优于西医常规治疗。

本研究通过对HFS患者证候学资料统计，并进一步分析中医证候及分布规律，较为客观地反映了HFS的证候分布类型以及不同证候要素类型的分布特征。目前国内对于HFS的研究历史较短，对其发病机制尚不明确，研究较少，因个人体质差异对于观察治疗效果局限性大，故对于此病的系统总结性研究较少。在后期，仍需不断完善相关理论，并在此基础上，进一步开展相关临床研究，扩大研究样本，并通过多中心多地域协作研究验证，以提高辨证准确性及规范性，以期获得更加全面、规范的临床数据，为日后此病的诊疗提供更加科学的方案。

参考文献:

[2]国家市场监督管理总局,国家标准化管理委员会.中医临床诊疗术语第2部分:证候: GB/T 16751.2- -2021[S]北京:中国标准出版社,2021:1-282

[4]王静,贾敬好,刘晶晶,等.阿帕替尼治疗晚期难治性乳腺癌的临床疗效观察[J]肿瘤防治研究,2020,47(11):861-865.

[7]周春姣,杨丽明,刘秋萍,等“蔡炳勤和营方”预防化疗后手足综合征的临床观察[J]护士进修杂志,2015,30(5)-:437-438.

[8]郭婷,何虹,胡丰阳,等复方黄柏液治疗卡培他滨所致手足综合征的效果[J].中国医药导报,2018, 15(26):125-128.

[9]毛- -鸣,郝利平,郛惹君,等化疗性手足综合征中医治疗研究进展[J]实用中医药杂志,2020,36(2):269-270.

[10]杨爱,方明治,李敏.中药治疗手足综合征的研究进展[J]中医药导报,2020,2611):86-88,92.

[1]杨子华,霍铭,杨斐然中医外治法治疗抗肿瘤药物所致手足综合征疗效的Meta分析[J].湖南中医杂志,2020,36(12): 134-138.

文章来源:楚瑞阁,郑舞,梅丽俊等.阿帕替尼所致手足综合征的中医证候分布特点研究[J].中国中医药现代远程教育,2023,21(17):57-59.