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肉苁蓉对帕金森病的治疗及相关机制

2023-12-24 25 上传者：管理员

摘要：列当科植物肉苁蓉中的多种活性物质对中老年人群中的神经退行性疾病帕金森病有一定治疗作用。本综述探讨肉苁蓉通过调节肠道菌群、抑制线粒体自噬及氧化损伤、抑制神经炎症及多巴胺能神经元凋亡等机制发挥对帕金森病的治疗作用。

关键词：
帕金森病
神经炎症
线粒体
肉苁蓉
肠道菌群
自噬
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帕金森病（Parkinson’s disease,PD）是常见于中老年人的一种神经退行性病变，主要病理特征是中脑黑质多巴胺能神经元变性及α-突触核蛋白（α-synuclein,α-syn）的积聚[1]。PD的临床表现分为运动症状和非运动症状，运动症状有典型的运动症状三联征，包括静息性震颤、强直和运动迟缓[2]；非运动症状有神经精神症状，如嗅觉和视觉减退、疼痛等感官症状、睡眠障碍、焦虑、抑郁、认知障碍等，以及自主神经症状，如胃肠功能障碍、心血管功能障碍等[3,4]。帕金森病已成为第二大最常见的神经退行性疾病，预计其发病率将在下一代中翻一番[5]。

肉苁蓉（cistanche）自古有“沙漠人参”的美誉，为列当科植物肉苁蓉（cistanche deserticola）带鳞叶的肉质茎[6]。目前从肉苁蓉中已分离和鉴定出近百种化学成分及微量元素，如苯乙醇苷类、蛋白质类、单糖、双糖、多糖、氨基酸、环烯醚萜苷、甾醇及多元醇等[7]。到目前为止，大量临床和基础研究已显示出肉苁蓉对神经退行性疾病的治疗活性，因此，肉苁蓉在PD的治疗中极具潜力[8]。本综述探讨了肉苁蓉对PD的治疗作用及相关机制。

1、肉苁蓉通过改善肠道菌群对PD的治疗作用

肠道菌群是位于宿主胃肠道内的全部微生物，以细菌多见，占90%以上。各菌种之间互相依存、彼此制约，近年来还发现存在微生物-肠-脑轴（microbiota-gut-axis,MGBA），肠道菌群也被称作“第二大脑”。肠道菌群受多种因素影响，正常的肠道菌群参与体内炎症免疫、营养代谢等重要环节。越来越多的证据表明，PD可能起源于肠道，且肠道菌群与PD的发展及症状表现有密切关系[9,10,11,12]。肉苁蓉可通过改善肠道菌群对PD起治疗作用[13]。

1.1 肉苁蓉调节肠道菌群的种类

肉苁蓉作为一种常见的中草药，在调节胃肠功能中有一定作用。Zeng等[14]研究发现左旋多巴联合肉苁蓉的观察组比单用左旋多巴的对照组非运动症状量表（non-motor symptoms scale,NMSS）评分显著降低，便秘严重度评分量表（constipation severity scale,CSS）评分显著降低，肉苁蓉能改善左旋多巴导致的肠道双歧杆菌、乳酸杆菌以及普拉梭菌增多，肠杆菌水平减少的情况，可能与肉苁蓉包含的氨基酸有关。研究表明PD患者肠道普雷沃菌科显著下降[15]，又有研究发现肉苁蓉多糖，包括粗多糖、高分子量多糖和低分子量多糖，能调节肠道微生物群多样性，增加有益菌，特别是促进普雷沃菌科的生长，益生菌可能通过改变肠道微生物群组成、肠神经系统和中枢神经系统影响肠-脑轴[16]，同时提高短链脂肪酸的产量和棘皮苷的吸收[13]。宿主分泌的micro RNAs(mi RNAs）可进入细菌，改变细菌的种类、丰度和生长方式，而肠道菌群也能影响宿主mi RNAs的表达，从而调节宿主的免疫功能[17]。由此可见，肉苁蓉通过肠道菌群发挥重要作用，改善PD病情。

1.2 肉苁蓉改善PD患者的便秘症状

便秘是PD患者最常见和最突出的非运动症状，而肉苁蓉对便秘有明确治疗效果。Liu等[18]发现肉苁蓉颗粒剂能有效改善PD患者的便秘症状，疗效明显优于单纯西药治疗的对照组。肉苁蓉对便秘的治疗作用明显，Zhang等[19]发现肉苁蓉改善便秘的机制是通过刺激间质Cajal细胞（interstitial cells of Cajal,ICC）改善肠道运动。ICC表面C-kit受体的激活与ICC的功能密切相关，而干细胞因子（stem cell factor,SCF）/C-kit信号通路在其中起重要作用。肉苁蓉中的多糖成分可以调节肠道菌群的结构和组成，促进益生菌的生长[20]，改善便秘症状。

2、肉苁蓉通过抑制线粒体自噬及氧化损伤对PD的治疗作用

2.1 线粒体自噬与氧化损伤

线粒体自噬由Lemasters首次提出，是细胞在氧化应激、衰老、受到外来刺激时等产生的自我保护性行为，既能控制线粒体数量，又对细胞内环境稳态及物质代谢平衡的维持起重要作用，从而保证细胞正常的生理功能[21]。研究表明，肉苁蓉多糖是肉苁蓉发挥免疫调节作用的基础，可通过促进淋巴细胞增殖、增强吞噬细胞活性调节机体免疫，从而抑制线粒体自噬，减少神经细胞氧化损伤[22,23]。

线粒体在氧化应激代谢中也起重要作用。线粒体产生的三磷酸腺苷（adenosine triphosphate,ATP）是细胞功能的主要化学能量来源，Sies等[24]发现ATP合成的减少和电子传递链的损伤导致活性氧（reactive oxygen species,ROS）的积累。此外，α-syn的积累导致线粒体活性的降低和ROS的高产生。在研究抗氧化补充剂时，观察到肉苁蓉毛蕊花糖酐可通过抗氧化应激缓解PD症状，甚至逆转氧化变化[25]。

2.2 线粒体自噬及氧化损伤与PD

泛素-蛋白酶体和自噬-溶酶体系统的清除能力下降及线粒体功能障碍被认为是PD神经退行性变的主要病理生理机制。在PD神经退行性变过程中观察到的错误折叠的α-syn聚集成可溶性低聚物，以及构成神经元内路易小体和路易神经突起核心的不溶性原纤维的产生，都是由ROS的过量产生引起[26,27]。研究发现，在PD动物模型中存在大量由于α-syn错误折叠、聚集引起水肿的线粒体，并最终导致多巴胺能神经元死亡[28]。

PD的运动功能障碍是由黑质致密部中多巴胺能神经元的丢失和黑质纹状体通路中多巴胺的减少造成的，氧化应激也能激活大量炎症反应，大量白细胞被吸引到炎症部位，随后的炎症反应可在神经病理条件下导致中枢神经系统严重的组织损伤[29]。

2.3 肉苁蓉通过抑制线粒体自噬及氧化损伤治疗PD

肉苁蓉的苯乙醇苷类、蛋白质类、糖类等具有抗氧化、抗凋亡、抗衰老、抗脑缺血-再灌注损伤等神经保护作用[30]。通过网络药理学和分子对接发现，肉苁蓉的主要活性成分在抑制线粒体自噬及氧化损伤中发挥重要作用。花生四烯酸可通过激活过氧化物酶增殖体激活受体及促进新蛋白合成增强神经组织内部的抗氧化系统；槲皮素能够抑制AGEs/RAGE/NF-κB炎症通路，从而减少脑组织炎性因子的产生；PD神经系统变性的机制与铁死亡密切相关，其中槲皮素还可充当强有力的铁螯合剂发挥抗氧化作用[31,32]。肉苁蓉具有促进ATP合成、保护线粒体呼吸链功能完整的作用。苯乙醇苷（phenylethanoid glycosides,Ph Gs）被认为是抗氧化和抗凋亡活性的有效成分，抗氧化机制主要与自由基清除活性有关。Ph Gs化合物多含有不同数量的酚羟基，可作为还原自由基的氢供体，从而达到清除自由基的目的，也可调节体内自由基代谢相关的抗氧化酶，如SOD、CAT和GPX。因此，肉苁蓉可直接参与自由基的清除或阻断自由基的产生治疗PD[33,34]。

3、肉苁蓉通过抑制神经炎症及DA神经元凋亡对PD发挥神经保护作用

3.1 肉苁蓉改善PD患者体内炎性环境

PD的发病机制可能与线粒体功能障碍、氧化应激、炎症反应等相关。研究表明肠道菌群紊乱及其代谢产物异常会引起肠道炎性微环境[35]。Giancola等[36]研究表明，PD患者体内炎症指标高于正常人群，伴有便秘的PD患者结直肠黏膜下神经元中血管活性肠肽的表达降低和黏膜下CD4+T细胞浸润，外周血中Th17和Treg细胞的频率显著高于无便秘的PD患者。在炎性环境下Th17细胞可转化为高度促炎的致病表型，突破血-脑屏障，招募更多炎症因子参与神经炎症。致病性Th17在破坏血-脑屏障、激活胶质细胞、损伤神经元等方面起重要作用[1,16,37,38]。

Kim等[39]发现肉苁蓉总苷能有效抑制细胞炎症反应，其机制可能与SIRTl/NF.rd3信号通路相关。毛蕊花糖苷是肉苁蓉的主要活性成分。研究显示，毛蕊花糖苷可通过NF-κB和TAK-1/JNK/AP-1信号转导调节免疫功能抑制炎症[40]，从而通过抑制神经炎症达到对PD的治疗效果。Gao等[41]发现，肉苁蓉的另一主要成分松果菊苷（echinacoside,ECH）通过促进DA神经元存活和抑制活化的小胶质细胞介导的NLRP3/CASP-1/IL-1β炎症信号传导改善PD小鼠的神经行为学。

3.2 肉苁蓉抑制PD患者神经元凋亡

研究发现，在1-甲基-4-苯基吡啶离子（MPP+）诱导的PD小鼠模型中，ECH通过抑制MPP+诱导ROS的产生，显著提高了细胞存活率。此外，ECH抑制ROS和MPP+诱导的凋亡基因（ATF3、CHOP和SCNA）的表达，ECH以剂量依赖性方式显著降低MPP+诱导的半胱天冬酶-3活性。ECH部分恢复MPP+下调的GDNF表达，改善MPP（+）治疗期间的多巴胺能神经元存活，并保护这些神经元免受MPTP诱导的细胞凋亡[42]。Li等[43]发现肉苁蓉总糖苷（cistanche total glycosides,CTG）能显著改善PD模型小鼠的神经行为，抑制纹状体中黑质多巴胺能神经元的降低和酪氨酸羟化酶（tyrosine hydroxylase,TH）表达。因此，肉苁蓉的主要成分ECH在防止MPP（+）诱导的PD细胞凋亡机制中起关键作用[44]。

4、小结

中药发展过程中肉苁蓉的使用已有近2 000 a的历史。近年来，肉苁蓉有较多被证实的有效成分，如毛蕊花糖苷、松果菊苷、多糖等[45,46]。关于肉苁蓉的各种产品及其衍生物也得到广泛应用，常用于增强免疫、性健康、抗氧化、神经保护等方面[47]。随着研究的深入，肉苁蓉治疗PD的机制不断更新，具有多靶点、多途径、多层面的作用特点，将来其制剂的发展前景也被广泛看好[7]。

参考文献:

[2]张杨.早期帕金森病患者步态特征定量分析的相关研究[D].乌鲁木齐:新疆医科大学,2022.

[3]黄悦,翟志远,郑金龙,等.帕金森病嗅觉识别障碍的临床特点及影响因素[J].中国实用神经疾病杂志,2022,25(1):33-38.

[10]黄晓沁,章璐璐,丁蔚.肠道菌群及代谢物与卒中相关性肺炎相关性的研究进展[J].中国实用神经疾病杂志,2023,26(7):919-924.

[32]朱敏,周密,石莹,等.松果菊苷对MPP+诱发的线粒体碎片化､自噬及细胞凋亡的影响[J].中西医结合学报,2012,10(12):1427-1432.

基金资助:中央引导地方科技发展专项(编号:ZYD2022C17);

文章来源:马伊萱,杨新玲,克力比奴尔·塞地尔丁.肉苁蓉对帕金森病的治疗及相关机制[J].中国实用神经疾病杂志,2024,27(01):124-127.