糖尿病足溃疡(diabetic foot ulcer, DFU)是以糖尿病为基础疾病而继发的慢性进行性疾病，属于糖尿病并发症之一，具有高发病率、高致残率、低治愈率的特点[1,2]。DFU属于慢性难愈性创面，原因主要是外周动脉疾病、神经病变、炎症及缺氧共同作用，而持续炎症和创面血管化困难是造成糖尿病足溃疡难愈的关键因素[3,4]。研究发现，创面愈合时间与炎症的发生及发展有关，而巨噬细胞是DFU创面炎症调控的关键细胞[5,6]。巨噬细胞对DFU创面愈合的影响主要表现为巨噬细胞极化后表型紊乱，导致炎症时间延长及创面血管化困难[6]。巨噬细胞极化指在环境因子的刺激下，巨噬细胞向M1型巨噬细胞和M2型巨噬细胞分化[7]。其极化后所产生的M1和M2型在DFU创面愈合过程中起着不同作用[7,8]。

“阴平阳秘”理论指阴阳之间存在相互对抗、相互制约和相互排斥，以求在阴阳之间取得相对的动态平衡。该理论既是中医的基础和核心思想，又是对人体最佳活动状态的高度概括，广泛应用于中医临床诊疗[9]。目前临床上广泛应用气阴两虚兼有血瘀的理论解释消渴病机，但DFU的病机为消渴初期气阴两虚，日久阴损及阳，致阴阳两虚，正气化生不足，多种外邪合而为病。形成疾病后因阴阳失衡，正气不足以卫外，创口易受病邪侵袭；营气不足以濡养创面，创面生长缓慢，导致创面修复时间延长。因阴阳失衡是阴平阳秘的病理状态，故阴平阳秘失衡是影响创面修复的关键因素。DFU患者因创面修复过程中巨噬细胞极化紊乱，导致M1型巨噬细胞表达明显增加，M2型巨噬细胞表达明显下降。而M1型和M2型巨噬细胞在糖尿病足溃疡中维持一定的相对稳态时，溃疡创面才能在该状态下通过“促炎-抗炎-血管化”的过程完成创面修复。笔者认为，巨噬细胞极化紊乱导致创面修复时间延长的过程与阴阳失调导致创面修复时间延长的过程机制相似。因此，基于巨噬细胞极化与中医“阴平阳秘”理论核心涵义相似，本文将从“阴平阳秘”理论探讨巨噬细胞极化对糖尿病足溃疡创面愈合的影响。

1、巨噬细胞极化在DFU创面中的作用

1.1 巨噬细胞极化

巨噬细胞属于免疫细胞，在宿主防御方面起着重要作用，拥有高度异质性和可塑性。其可在不同的病原相关分子模式和损伤相关分子模式的作用下表现出不同活化状态并发挥不同作用，称为巨噬细胞极化[3,10,11]。巨噬细胞极化后所得到的亚群大致可分为两类：M1型巨噬细胞(经典途径激活巨噬细胞)和M2型巨噬细胞(替代途径激活巨噬细胞)[5]。M1型巨噬细胞分化主要通过脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)、干扰素-γ(interferon-γ,IFN-γ)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF)诱导形成。其特征为高水平表达促炎性细胞因子TNF-α、白细胞介素-1(interleukin-1,IL-1)、IL-12、IL-16、一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase, INOS)和活性氧(reactive oxygen species, ROS)、趋化因子受体CCR2等。此外，M1型巨噬细胞还表达IL-1R、IL-23、主要组织相容性复合体Ⅱ(major histocompatibility complexⅡ,MHCⅡ)、CD86和CD80分子标志物，能够调节和促进Th1和Th17免疫反应。相较上述物质的表达能力之下，它还可低水平表达抗炎细胞因子IL-10[12,13],在DFU创面中具有促炎、杀菌和清除病原体的功能。M2型巨噬细胞根据激活分子特征分类，其可分为四种亚型：M2a、M2b、M2c和M2d。M2a型巨噬细胞在IL-4和IL-13诱导下极化形成，以高水平表达精氨酸酶1(arginase-l, Arg1)、甘露糖受体(mannose receptor, MR)、Yml(chitinase-like, Yml)和Fizz1(found in inflammatory zone-1,Fizz1)等为特征，在DFU中发挥促进Th2型免疫反应、细胞增殖和组织修复的作用[14,15]。M2b型巨噬细胞常由Toll样受体(Toll-like receptors, TLR) 激动剂如IL-1、LPS和免疫复合物等诱导形成，以高水平表达促炎细胞因子IL-1、IL-6、TNF-α和抑炎细胞因子IL-10,低水平表达抑炎因子IL-12为特征，在DFU中发挥促进Th2型免疫反应和抑制急性炎症反应的作用[14,16]。M2c型巨噬细胞常在IL-10、转换生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)和糖皮质激素诱导下极化形成，以高水平分泌IL-10、蛋白酶及Arg1和低水平表达MHCII分子为主要特征，在DFU中发挥免疫抑制、组织修复和血管建立的作用[14,17]。M2d型巨噬细胞又称为肿瘤相关巨噬细胞 (tumor associated macrophage, TAM),其常由IL-6和腺苷诱导极化形成，特点为高表达IL-10和VEGF,表达CXCL10、CXCL16和CCL5等趋化因子，发挥诱导血管生成、促进肿瘤细胞生长的功能[18,19]。相关研究表明，巨噬细胞极化是一个动态的过程，在一定条件下，M1型和M2型巨噬细胞可发生相互转换。因此，巨噬细胞在DFU创面愈合中起着重要作用，研究巨噬细胞极化及其机制有益于寻找临床治疗DFU的新靶点。

1.2 巨噬细胞极化及炎症与DFU创面愈合的关系

糖尿病足溃疡的参与因素和生物学过程复杂，由止血、炎症、增殖、血管生成、细胞外基质的产生和重塑各阶段相互叠加。糖尿病足溃疡的影响因素包括高血糖所致的白细胞功能异常、巨噬细胞活化不足、表皮细胞再生受损和血管生成受阻等。本文主要从创面愈合角度出发，探讨巨噬细胞极化和内环境对DFU创面愈合的影响。

正常的创面愈合按发展顺序可分为炎症期、增殖期和重塑期，三者没有明显界限[20]。炎症反应是创面愈合过程的初始阶段，该阶段适度的炎症有助于创面愈合，炎症反应不足会造成创面延迟愈合，但过强的炎症反应会导致创面进行性加深[21,22]。在正常的DFU创面愈合过程中，M1型巨噬细胞在第1天—第3天占主导状态，其诱导炎症因子、炎症趋化因子表达以促进创面炎症反应，进而强化创面清除组织和预防细菌感染能力；随后创面巨噬细胞数量逐渐减少并逐渐向M2型巨噬细胞转换，在第7天时达到峰值，此时M2型巨噬细胞数量增多，其抗炎因子和创面修复因子表达增强，发挥抑制炎症反应、促进创面血管化和组织修复的作用[5,20,23]。

1.3 M1、M2型巨噬细胞在不同阶段相对稳态失调(比例异常)导致DFU创面难愈

巨噬细胞表型的比例维持在创面愈合的理想水平是创面能否正常愈合的重要因素。但在高糖环境下存在巨噬细胞功能障碍，体现在其分泌的炎症因子水平升高，但活化后的炎症因子表达能力和巨噬细胞的吞噬能力却明显下降，表现为初期创面炎症反应不足，愈合过程中创面应激能力下降、炎症反应迟缓、炎症细胞浸润时间较长和炎症消退障碍[20,24,25]。创面愈合过程中，M1型巨噬细胞数量和比例明显增加，M2型巨噬细胞数量和比例明显减少[12];包括TNF-α、IL-1β和IL-6、CD11c单核细胞趋化蛋白1等在内的促炎因子和10余种趋化因子表达明显增加，抗炎因子IL-10表达下降，促进创面愈合的关键转化生长因子-β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)等表达明显下降[21,26,27]。其中TNF-α因子表达的增加能促进IL-6的产生，加重创面炎症反应，形成TNF-α、IL-6、创面炎症三者之间的正反馈[28,29];该因子还可通过诱导TIMP1的表达阻碍角质形成细胞的迁移能力，延缓了创面的愈合[30]。需要注意的是，高糖环境下核转录因子kappaB(NF-κB)呈持续激活状态，发挥促进TNF-α合成的作用[31]。该环境下巨噬细胞表现出更明显的向M1型巨噬细胞极化的趋势，同时miR-125b表达明显升高，高表达的miR-125b进而刺激T淋巴细胞，并且增加其对IFN-γ的反应性，抑制促进M2激活的重要转录因子干扰素调节因子-4(interferon regu latory factor-4,IRF4)表达，同时IRF5基因表达增加[32]。M1型巨噬细胞极化后所分泌的促炎因子和ROS共同维持局部的炎症环境，导致M1型巨噬细胞在特定阶段向M2型巨噬细胞转换出现障碍[33,34]。创面局部炎性巨噬细胞数量增加，进一步促进了炎性因子表达，加重创面炎症反应，形成炎症反应、炎性因子两者之间的正反馈。巨噬细胞转换障碍和过度炎症导致在创面愈合后期M2型巨噬细胞不足，与其相关的抗炎因子IL-6、IL-8、IL-10和血管生长因子如VEGF、血小板衍生生长因子(platelet-derived growth factor, PDGF)、碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor, bFGF)、胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor, IGF-1)分泌不足或延迟，影响了创面的血管化和组织修复的进程，延长创面处于炎症期的时间，进而推迟DFU创面愈合时间[35,36]。创面修复依赖于M1型巨噬细胞的炎症反应消除病原微生物以及M2型巨噬细胞的抗炎作用和组织损伤修复功能。若M1型巨噬细胞所主导的炎症反应作用于创面时间过短或效能过低，则可导致病原微生物大量残留于创面，加大感染的概率，影响创面愈合。因此，调控巨噬细胞极化和表型正常转换对DFU创面愈合起到关键作用。

2、中医对糖尿病足溃疡的认识

中医学认为，糖尿病足属于“脱疽”“筋疽”的范畴。《仙传外科秘方》言：“脚背发，此证得于消渴病，发于足指者名曰脱疽。”揭露了脱疽属于消渴病的继发性疾病，糖尿病足的症状和体征提示其病位在足。中医对脱疽的临床表现早有描述，正如《灵枢·痈疽》所言：“发于足指，名脱痈，其状赤黑，死不治；不赤黑，不死。不衰，急斩之，不则死矣。”《外科正宗·脱疽论》曰：“凡患此者，多生于手足，故手足乃五脏枝干，疮之初生，形如粟米……其命仙方难活。”进一步补充描述了脱疽的临床表现。该文还提出“夫脱疽者，外腐而内坏也。”表明了脱疽的本质，正如《黄帝内经》所言：“有诸内，必形诸外。”即虽然脱疽表现在外为肢体皮、肉、骨的腐坏，但是实际为内在脏腑气血功能败坏所致。中医认为，本病多由营卫失调、饮食不节、情志失调、年老体衰、寒邪入经等所引发，属本虚标实证，以气血阴阳亏虚为本，湿热火毒、气血凝滞为标，虚、毒、瘀相互胶结，虚实错杂。糖尿病在中医学属于“消渴”的范畴。“三消”分治理论已经逐渐被淘汰，气阴两虚兼血瘀的病机理论逐渐被临床医生应用。

2.1 发病基础：久病耗伤，阴损及阳

糖尿病足溃疡属于消渴的继发疾病。消渴日久，糖毒致损，火热炽盛，壮火食气，日久则耗气伤阴，致气阴两虚。气虚则精微物质不能生化而滞留血液，或由尿中泄漏而出，故见血糖、尿糖阳性。阴虚则内生火热，内热致血液煎熬，血行迟缓，脉道塞阻，不能濡养肌肉，耗伤气阴，如此循环反复。日久病情绵延，阴损及阳，致阴血内弱，阳气不足，且阳气不达四肢，故可见扶阳脉减弱。后期阳气更亏，寒凝痰滞，双足失于阳气温煦、气血精微濡养，故见趺阳脉消失，下肢冰凉，足底麻木，肤色紫黑。

2.2 病进之由：气阴两虚，蕴热成疮

气阴两虚为糖尿病足创面形成的关键病机。气阴两虚致痰瘀内生，阻滞脉道，营卫道路受阻，四末失于濡养；患者素体虚弱，痰、瘀二邪不易得解，日久酿毒，荼毒肌肉；阴虚火热内生，煎灼筋骨肌肉，加之受阻滞之处郁遏而化热，热盛肉腐，可见糖尿病溃疡形成。

2.3 创面难收：阳虚卫亏，毒邪留滞

营卫失调，创面难收。当糖尿病足溃疡形成，此时已达消渴后期，阴损及阳，阴阳两虚，正气化生不足，卫气不足以卫外抵御外邪，创面易受六淫及时邪疫气袭扰。阴虚则营气化生不足，无力濡养筋脉血肉，故糖尿病足溃疡创面难愈。

综上所述，糖尿病足溃疡虽损在足，但实际上病在气血阴阳。糖尿病足溃疡发病在于消渴初期气阴两虚，日久阴损及阳，阴阳两虚，营卫二气化生不足，多种外邪合而为病。《素问·阴阳应象大论》言：“治病必求于本”,强调了疾病治疗需重视调节疾病之本。因此，DFU在治疗上需要重视阴阳气血的调节。

3、从阴平阳秘理论探讨巨噬细胞极化对DFU创面愈合的影响

3.1 中医阴平阳秘理论与巨噬细胞极化内涵上的相关性

《素问·方盛衰论》曰：“是以圣人持诊之道，先后阴阳而持之……万也不殆。”阴阳学说不仅是中医理论的基础和核心，同时也是八纲辨证总纲。“阴平阳秘”则是阴阳学说的重要理论和思想之一，其首见于《素问·生气通天论》,载：“阴平阳秘，精神乃治。”即阴阳之间存在相互对抗、相互制约和相互排斥，以求在阴阳之间取得相对的动态平衡，达成有序的内稳态，实现整体和局部、结构和功能的统一。笔者认为，阴阳失调是消渴发展至DFU并造成创面持续难愈的关键病机，而阴阳失调是阴平阳秘的病理状态，故阴平阳秘失衡可视为本病的关键病机。相互拮抗的M1型和M2型巨噬细胞比例紊乱导致创面修复时间延长，与阴平阳秘失衡导致创面修复时间延长机制相似。M1型巨噬细胞在DFU中发挥促炎、杀菌和清除病原体的作用，M2型巨噬细胞发挥抗炎、促进Th2免疫、细胞生长和组织修复的作用。从中医学角度分析，M1型巨噬细胞性质上偏于活跃、攻伐，功能与卫气相似，发挥护卫机体，祛邪外出之功；M2型巨噬细胞性质上偏于宁静和生发，功能与营气相似，具有濡养机体，营养全身的功效。因此可认为，M1型巨噬细胞和M2型巨噬细胞分别属于阴阳学说中“阳”和“阴”的范畴。M1型巨噬细胞主导的炎症作用和M2型巨噬细胞主导的抑炎作用处于动态平衡时，可使创面的血管化和组织修复正常进行。初期M1型巨噬细胞分泌的促炎因子激活适度炎症，发挥抵御病原体侵害的作用；中末期M2型巨噬细胞分泌的抑炎细胞因子发挥抑制炎症的作用，限制创面炎症处于适度的范围内，防止创面过度炎症。炎症反应过程中，M1型和M2型可发生相互转换。这种“转换”作用有助于糖尿病足溃疡创面避免过度炎症，并促使血管化的正常进行，这与阴平阳秘的内涵恰恰相对应。阴阳二者交感，推动创面愈合的发展，在此过程中，阴阳之间既可相互对立制约，又可相互转换。阳偏盛，阴可制约阳，防止其过亢成害，阴偏盛时亦然。在DFU中表现为初期需适度的阳气以激活机体的生理功能，抵御外邪；终末期需适度的阴气以制约阳气及滋养创面，防止阳气亢盛致病，从而使创面处于阴平阳秘状态，促进创面的生长。M1、M2型巨噬细胞在不同阶段相对稳态失调是导致DFU创面难愈的关键因素，而DFU患者的病机为由消渴发展成病后，机体阴阳失衡，致营卫亏虚，失去濡养护卫之职，创面难收，阴阳失衡，创面难愈。综上，巨噬细胞极化与中医阴平阳秘理论的内涵相似，并可从中医阴平阳秘理论角度剖析巨噬细胞极化对DFU创面的影响。

3.2 阴阳失衡导致炎症异常是DFU创面难愈的关键

阴平阳秘状态下，“阳气”和“阴气”共同维持机体机能处于健康状态，但当阴阳双方的其中一方亢盛或不足，都可能将阴阳动态平衡打破，出现一系列病理表现，正如《素问·六微旨大论》言：“亢则害，承乃制。”在DFU创面中，M1型巨噬细胞过度的促炎和抗菌作用不但使DFU创面长期处于炎症期，还不利于M1型巨噬细胞向M2型巨噬细胞转换，影响创面修复因子的表达。M2 型巨噬细胞在DFU中则发挥抑制炎症、免疫抑制、组织修复和血管建立的作用，但该细胞过度表达则会加重疾病发生。如M2型巨噬细胞过度抑制炎症反应，致使DFU初期炎症反应效能不足，病原微生物残留创面内，加重创面感染；结核杆菌促进M2型巨噬细胞分化，进而促进PPAR-γ抑制吞噬溶酶体 (phagolysome) 、ROS/NO和泡沫细胞(foam cell) 的形成，以维持胞内结核杆菌的存活。M2型巨噬细胞在肿瘤中，通过分泌IL-10、TGF-β和较少IL-12及使肿瘤浸润巨噬细胞的抗原呈递能力减弱，抑制T细胞的增殖和免疫能力，实现肿瘤免疫逃逸[37,38]。M1型巨噬细胞功能受限时，创面应激能力减退，炎症反应作用于创面的时间不足，易受细菌及病原体感染。在一项研究中，通过观察糖尿病小鼠炎症阶段巨噬细胞的浸润及对中性粒细胞的吞噬情况发现，糖尿病创面巨噬细胞存在着“迟缓浸润”和“吞噬缺乏”的特征[39]。M2型巨噬细胞功能受限时，因M1型巨噬细胞持续表达且抗炎因子及生长因子表达不足，DFU创面表现为持续炎症且血管化困难，创面修复时间延长。图1示，从中医学角度分析，上述症状的发生究其原因不外乎阴阳的盛衰，M1型巨噬细胞的效能过强或者过弱，其病机分别对应阳偏盛和阳偏虚，阳盛则对阴攻伐制约太过，亢则害，致阴不足，阴阳之间失去动态平衡，阴平阳秘失调；阳虚则机体正常生理功能受限，且正气化生不足，则无力抵抗病邪侵袭，易受邪成病，致阴阳失衡。M2型巨噬细胞的效能过强或者过弱，其病机则分别为阴偏盛和阴偏虚，机体阴偏盛则对阳过度抑制，亢则害，导致阳不足，正气虚弱，无法抵御外邪侵袭，机体虽受营滋养，但邪气留存并受营血影响，可能形成新的病邪，阴阳失衡进一步加重；阴偏虚时创面失于营气滋养，化生无源，溃口难愈。

笔者认为，DFU形成时局部创面处于阴阳两虚，即阴阳失衡状态，卫气不足以抵御外邪，营气不足以濡养创面，致创口难愈。研究表明，糖尿病足溃疡中M1型巨噬细胞向M2型巨噬细胞表型转换困难，表现为M1型在创面的持续性浸润，分泌大量促炎因子，加重了创面的炎症反应[5]。综上所述，如图2所示，治疗DFU需调节创面微环境，促使M1型巨噬细胞和M2型巨噬细胞在发挥各自作用时保持动态平衡，即中医学认为的阴平阳秘状态下，才能使机体发挥正常的生理功能。

图1 “阴平阳秘”与巨噬细胞极化在糖尿病足溃疡中的关系示意图   

图2 “阴平阳秘”状态下适度炎症利于创面修复示意图   

4、基于“阴平阳秘”理论立法谴药调控巨噬细胞极化

中医认为，治病需做到审症求因和治病求本，故调整阴阳平衡为DFU治疗的根本原则，阴平阳秘则为治疗上阴阳所追求的最佳状态，正如《素问·至真要大论》所言：“谨察阴阳所在而调之，以平为期。”现代医学治疗DFU的思想同样也遵循阴平阳秘的原则。研究发现，采用透明质酸醛(HA-ALD)与N-羧乙基壳聚糖(N-壳聚糖)、己二酸二肼(ADH)进行原位交联，制备了一种新型的自愈水凝胶。其可在创面愈合过程中抑制M1型巨噬细胞表达和促进M2型巨噬细胞表达，刺激骨髓间充质干细胞表达生长因子，达到调节创面炎症，促进肉芽组织和新生血管形成的作用，实现促进糖尿病足创面愈合的目的[40]。临床上在DFU炎症期阶段，重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(rhGM-CSF)可以增强中性粒细胞和巨噬细胞的吞噬作用，并刺激分泌促创面修复因子，实现促进创面修复的目的[41]。但新型水凝胶目前暂未在临床普及，rhGM-CSF对创面修复的使用时间节点有局限性。近年来，中医药凭借多靶点、多通路等优势在DFU创面修复领域逐渐成为热点内容。当M1型巨噬细胞效能过强，即阳偏盛时，可通过清热解毒、益气养阴减轻M1型巨噬细胞效应，方选顾步汤加黄芪、阿胶、南沙参、生地黄、白芍等药物。现代研究发现，该方药物成分中含有槲皮素和山柰酚，可作用于GSK3β、PTGS2、NOS2、IL-17、TNF、VEGF等信号通路，发挥降血糖、抗炎、抗氧化应激的作用[42]。当M2型巨噬细胞效能过强，即阴偏盛时，可治以助阳益气、祛邪固表法，方选桂附益卫汤加黄芪、黄精、肉桂等。在中医外治方面，研究发现，通过辨证取穴(三阴交、足三里、解溪、昆仑、阴陵泉等)施以针灸辅助治疗糖尿病足可提高b-FGF、VEGF、IGF-1的表达，促进疮面愈合[43]。针对气虚血瘀型的糖尿病足患者，辅以益气活络生肌汤(红花、当归、桂枝、川芎、地龙、桃仁、细辛、乳香、没药等)熏洗治疗，可改善足部微循环，对创面愈合和肉芽组织的生长起到促进作用[44]。艾灸具有改善人体微循环、平衡血流动力学指标的作用[45],对慢性疾病有较好疗效，未来可能成为临床治疗DFU的新方向。

因此，清热解毒、益气养阴、助阳益气和祛邪固表法等可作为中医药治疗DFU的重要思路，临床治疗上可加以中医艾灸、湿敷、烫熨等疗法，促进创面修复。需要注意的是，患者个体化辨证施治应贯穿治疗全程，宜结合患者疾病变化调整处方用药。

5、结语

巨噬细胞对DFU创面炎症的发生、发展和创面愈合具有重要作用。其表型随着创面局部微环境变化而改变，以适应创面愈合的需求。目前，巨噬细胞极化在DFU创面愈合中的作用受到学者的广泛关注，但巨噬细胞极化调控DFU的转录因子、信号通路及相关机制并未完全阐明，原因可能与信号通路和细胞因子之间相互交叉作用有关。同时，中医药调控巨噬细胞极化的相关研究仍不足。阴阳学说贯穿DFU溃疡的发生发展，阴平阳秘理论作为中医阴阳学说的核心思想，与巨噬细胞极化影响创面愈合的理论存在共性。因此，基于阴平阳秘理论探讨巨噬细胞极化对DFU创面愈合的影响可为临床治疗提供新思路，有利于实现医药理论的中西汇通、规范化和具体化。中医药具有简、便、廉的优势，治疗DFU具有多靶点、多角度和多层次治疗的特点，依托中医药调控巨噬细胞极化从而实现中医药治疗DFU,对改善患者疾病进展和减轻个人、社会经济负担有积极意义。

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基金资助:国家自然科学基金项目(81360572);

文章来源:刘洋君,杜娟娇,李悦等.从“阴平阳秘”理论探讨巨噬细胞极化对糖尿病足溃疡创面的影响[J].中医学报,2024,39(02):257-263.