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肝纤维化发病机制的研究进展

2021-09-08 438 上传者：管理员

摘要：肝纤维化是在慢性肝损伤创面愈合过程中，肝内细胞外基质过度沉积的结果。如不及时医治，可能会引发肝硬化和肝癌,而二者昂贵治疗费用会给患者家庭以及社会带来严重的负担。如及时医治，将有助于肝纤维化发生逆转。肝纤维化是因细胞外基质分解和合成的失调导致的慢性肝损伤,是肝硬化甚至肝癌发展的必经之路。如何干预肝纤维化的发展,一直是肝病的研究热点。本文就肝纤维化的发病机制进行综述,旨在为肝纤维化的预防和治疗提供指导。

关键词：
凋亡
细胞传导通路
细胞外基质
细胞自噬
肝星状细胞
肝纤维化
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肝纤维化是在慢性肝损伤创面愈合过程中，肝内细胞外基质过度沉积的结果[1]。如不及时医治，可能会引发肝硬化和肝癌[2],而二者昂贵治疗费用会给患者家庭以及社会带来严重的负担[3]。如及时医治，将有助于肝纤维化发生逆转[4]。因此，充分认识肝纤维化发病机制是有效诊治肝纤维化的基础。本文就肝纤维化的发病机制进行探讨，旨在为肝纤维化的预防和治疗提供参考。

1、肝星状细胞在肝纤维化中的作用

肝星状细胞(hepatic stellate cell, HSC)主要存在于肝窦周隙中，在肝纤维化进程中发挥重要作用。HSC在正常肝脏中常处于静息状态，其主要特点为增殖活性低、合成胶原能力低。当肝脏受到炎症因子刺激时，处于静息状态的HSC被活化，从而使其胶原的合成能力提高，进而导致肝纤维化。肝纤维化的发展过程复杂，各细胞因子及各细胞通路之间相互“交流”、相互影响，形成了一个相互作用的复杂网络。

HSC的激活分为两个部分：①初始激活。邻近细胞的旁分泌是参与HSC的初始激活的主要机制。肝脏受到损伤时，邻近细胞释放一系列细胞因子如转化生长因子β(transforming growth factorβ,TGF-β)、血小板衍化生长因子(platelet-derived growth factor, PDGF)等作用于HSC,并使之出现肌成纤维母细胞样表型转化，从而导致HSC增殖与激活。②后续活化。激活的HSC在分裂增殖的同时，自身也分泌TGF-β、组织金属蛋白酶抑制剂(tissue inhibitor of metalloproteinase, TIMP)等多种细胞因子。这些细胞因子在加重肝损伤的同时，也使HSC在体内被持续激活，最终导致HSC快速增殖分化为分泌大量胶原纤维的肌成纤维细胞，并通过其分泌的TIMP抑制细胞外基质的分解[5],从而进一步加重肝纤维化。

2、细胞传导通路在肝纤维化中的作用

在TGF-β/Smad信号通路激活过程中，HSC对TGF-β的反应，不仅是激活TGF-β/Smad信号通路的前提，也是导致肝纤维化的关键[6]。TGF-β是一种由二硫键连接而成的二聚体碱性蛋白，有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型(TβRⅠ、TβRⅡ、TβRⅢ)三种不同受体，其特点是利用细胞膜表面的TβRⅠ、TβRⅡ型受体结合成TβRⅠ/TβRⅡ稳定复合体进行正常的信号传导，进而维持肝脏的正常功能。当肝脏受到损伤因子刺激时，TβRⅡ抑制细胞增殖能力降低、TβRⅠ促进细胞增殖能力提高，从而增加TGF-β与HSC细胞膜表面TβRⅠ受体结合的机会，使下游信号分子R-Smad持续磷酸化，进一步促进更多的信号分子作为转录因子转入细胞核内[7]激活胶原酶Ⅰ[8]等胶原相关基因的转录，最终使HSC活化，并诱导Ⅰ型和Ⅲ型胶原的合成[9];在PI3-k细胞通路中，PDGF主要通过与细胞膜上相应受体结合介导下游的信号通路，从而发挥调控HSC分裂增殖的作用[10]。PDGF受体通过自身磷酸化引起PI3-K下游信号蛋白Akt (丝氨酸/苏氨酸激酶)完全活化来调节Bcl-2等细胞因子，促进HSC分裂，并使其聚集于炎症部位，加重肝损伤，促进肝纤维化的发展[11];在JAK/STAT信号通路中，JAK可通过激活下游底物STAT,使信号分子向HSC细胞核发生转移，并结合相关DNA的启动子进行转录，使增殖分化的HSC增多，最终导致肝纤维化[12]。这些参与肝纤维化的细胞通路相互“交流”、相互影响，形成了对HSC最后的综合效应，即通过影响HSC的激活、增殖、基因表达以及凋亡，加快肝纤维化的发展进程。因此，以细胞信号传导通路为靶点，可以为治疗肝纤维化提供新的思路与方向，但细胞信号传导通路的干预是否会对其他正常器官产生影响，还有待进一步的探讨与研究。

3、细胞外基质在肝纤维化中的作用

细胞外基质(extracellular matrix, ECM)是用于调节肝脏自身增殖、分化及代谢的一类生命大分子，主要由透明质酸盐、胶原碎片、蛋白多糖和弹性蛋白等多种成分构成。肝纤维化是个一动态变化过程，当ECM发生过度沉积时，则促进肝纤维化发展，反之则抑制肝纤维化的形成。

正常的ECM主要受基质金属蛋白酶抑制剂TIMP和基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMP)的共同调节。MMP活化的抑制剂是TIMP,TIMP通过结合MMP来阻断MMP的蛋白水解活性，进而阻止ECM的分解[13]。在肝脏受到炎症因子刺激的进程中，TIMP的持续增加是导致MMP活性降低甚至失去降解功能的前提，其最终目的是通过激活HSC来增加HSC转化成纤维细胞的机会，使包括胶原Ⅰ、Ⅲ在内的ECM大量分泌，进而形成肝纤维化[14]。因此，ECM的过度沉积，既是肝纤维化的结果，也是促进肝纤维化进展的因素，同时也证实了HSC的活化与ECM的沉积有着密不可分的关系。

4、凋亡在肝纤维化中的作用

凋亡是慢性肝病中的常见现象，治疗肝纤维化得益于HSC的凋亡。虽然活化状态的HSC数量增多与HSC的增殖分化息息相关，但HSC凋亡不足也是导致活化状态HSC增多的关键环节[15]。HSC凋亡机制十分复杂，目前认为主要与调控HSC凋亡的相关蛋白和整合素有关。Bcl-2家族主要由抗凋亡蛋白Bcl-2和促凋亡蛋白Bax组成，其主要作用是通过促进线粒体蛋白的释放对HSC的凋亡进行控制[16]。研究表明，HSC的抗凋亡机制可能与HSC向成纤维细胞转化途径中的Bcl-2/Bax上调有关。在慢性肝损伤的进程中，被激活的HSC彻底逆转了Bcl-2/Bax的比值，使Bcl-2超高表达，Bax的表达基本消失，从而抑制了HSC凋亡，增加了HSC转化成纤维细胞的机会，最终导致ECM过度沉积，形成纤维化[17];整合素是在HSC和ECM的共同调节中发挥作用的糖蛋白受体，它作为一种重要的黏附分子，在肝纤维化的发生发展中扮演着关键角色，特别是其和ECM之间平衡状态的打破，是抑制HSC凋亡的直接原因[18],也是加快肝纤维化病理过程的关键。

5、细胞自噬在肝纤维化中的作用

自噬是一种内源性保护系统，用于有序降解和回收溶酶体中的细胞成分。在肝脏中，实质细胞和非实质细胞都利用自噬来作为提供氨基酸、葡萄糖、游离脂肪酸能量和维持正常生物合成功能的主要途径[19]。细胞自噬过程非常复杂，依赖于ROS、mTOR等细胞信号传导通路的综合调控。当发生肝损伤时，损伤的肝细胞是ROS、炎症介质和促纤维化介质的主要来源。过量的ROS产生的过氧化反应可导致肝细胞坏死、凋亡，刺激肝纤维化的产生[20]。自噬不仅调节肝细胞功能，还对内皮细胞、HSC、巨噬细胞等非实质细胞产生影响。当各种致病因素引起肝细胞内发生氧化应激反应时，自噬的缺失使肝窦内皮细胞处理氧化应激的能力受损，加速肝纤维化[21]。mTOR是一类具有调节细胞生长和增殖作用的蛋白激酶，在细胞自噬中发挥着重要作用。当机体缺乏营养时，mTOR的激活是加重肝纤维化的重要因素[22]。细胞自噬是一把双刃剑，肝细胞的自噬可以加速肝纤维化的形成，HSC的自噬又可以抑制肝纤维化进展。因此，在肝纤维化的治疗过程中，要把握好自噬在肝纤维化的双重作用。

无论是从细胞到ECM,还是从细胞凋亡到细胞自噬，每一种因素在肝纤维化发生发展过程中都起到了重要作用，并且这些因素是在一定时间段内同时对肝纤维化产生影响。因此，掌握肝纤维化的发病机制是寻找治疗肝纤维化药物作用靶点的根本前提。此外，在慢性肝病的药物治疗中，如何避免药物引起肝纤维化的问题，仍是当今国内外学者研究的热点。比如在慢性病毒性肝炎的药物治疗过程中，抗病毒药物的抗病毒作用虽然有效，但却不能改变其引起肝纤维化的问题。因此，只有充分了解肝纤维化的发病机制，才能在治疗慢性病毒性肝炎过程中，减缓由慢性病毒肝炎引起的肝纤维化进程。

文章来源:秦利静,张露,侯鹏,钟秀宏.肝纤维化发病机制的研究进展[J].吉林医药学院学报,2021,42(05):369-371.