急性淋巴细胞白血病(ALL)占全部成人急性白血病的20%～30%[1]。有研究报道显示，ALL经过系统性治疗后，完全缓解(CR)率可达70%～90%,3～5年无病生存率为30%～60%,而未达到CR的患者则需要接受挽救治疗，提高其生存率[2]。有学者指出，细胞凋亡是化疗药物抑制肿瘤细胞增殖的重要机制之一[3]。据文献报道，跨膜蛋白(Fas)介导的细胞凋亡在白血病的发生和发展中发挥着重要作用，而血清可溶性Fas(sFas)是一种受体蛋白，因Fas基因转录本剪切酶出现异常，缺乏跨膜区的Fas大量形成，并从细胞膜脱落形成sFas,影响细胞凋亡[4]。另有学者指出，炎症反应在恶性肿瘤的发病机制中发挥着重要作用，与肿瘤细胞增殖、侵袭及血管生成密切相关[5]。而白细胞介素(IL)-17可与其受体相互结合后介导不同的炎症反应，不仅可引起慢性炎症反应，还可加快慢性炎症反应的进程，参与肿瘤的发生和发展[6]。本研究重点分析血清sFas、IL-17对ALL患者化疗效果的预测价值，现报道如下。

1、资料与方法

1.1一般资料

选取2018年5月至2021年12月西安市中心医院收治的110例ALL患者作为研究对象，根据化疗效果分为化疗无效组(20例)和化疗有效组(90例)。纳入标准：(1)ALL符合《中国成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗指南(2016年版)》[7]中相关诊断标准；(2)经骨髓象、血液检查等确诊；(3)费城染色体阴性；(4)年龄<60岁。排除标准：(1)肝、肾等脏器功能不全；(2)合并严重感染性疾病；(3)合并其他恶性肿瘤；(4)合并自身免疫性疾病；(5)伴有认知障碍、精神障碍；(6)非原发性白血病；(7)既往有白血病相关放、化疗史；(8)经腰椎穿刺检查结果证实伴有中枢神经系统受累。所有患者及家属均知情同意并签署知情同意书。本研究经西安市中心医院伦理委员会审核通过。

1.2化疗方案

参照《中国成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗指南(2016年版)》[7]相关内容实施治疗，全部患者依据病情和实际情况选用VDP方案联合环磷酰胺和左旋门冬酰胺酶组成的VDCLP方案治疗，具体内容包括静脉注射长春新碱(深圳万乐药业有限公司，国药准字：H44021772,规格：1 mg)2 mg, 1次/周，共4周；于化疗第1～3天、第15～17天静脉注射柔红霉素(深圳万乐药业有限公司，国药准字：H44024361,规格：20 mg)40～60 mg/d;口服泼尼松(广东南国药业有限公司，国药准字：H44021868,规格：5 mg)40～60mg/(m2·d),每日一次，于治疗第15天开始逐步减量。于治疗第1、15天静脉注射环磷酰胺(深圳市凯利维医疗器械有限公司，国药准字：H32024654)600 mg/m2。于治疗第19～28天静脉注射左旋门冬酰胺酶(Kyowa Hakko Kogyo Co.,Ltd.,批准文号：H20090520)6 000 U/m2。也可采用Hyper-CVAD方案治疗，一般以4周为基础。化疗期间予以止吐、器官保护等常规支持治疗；伴有出血患者予以成分输血；伴有感染者早期予以抗菌药物治疗。

1.3化疗效果判定及分组方法

所有患者均于诱导治疗第28天时评估化疗效果，参照《中国成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗指南(2016年版)》[7]中相关内容进行判定。(1)完全缓解(CR):外周血无原始细胞，无髓外白血病(无淋巴结肿大、脾大，无皮肤、牙龈浸润，无中枢神经浸润);骨髓三系造血恢复，原始细胞≤5%;外周血中性粒细胞计数>1.0×109/L;血小板计数(PLT)>100×109/L;4周内无复发。(2)CR伴血细胞不完全恢复(CRi):PLT<100×109/L和(或)外周血中性粒细胞计数≤1.0×109/L,其他满足CR的标准。总反应率=(CR例数+CRi例数)/总例数×100%。将治疗完成后达到上述CR和CRi标准的ALL患者纳入化疗有效组(90例),剩余患者纳入化疗无效组(20例)。

1.4资料收集

设计基线资料调查表，详细统计患者的临床资料，包括性别、年龄、体质量指数、吸烟史、饮酒史、免疫表型、危险度分层、化疗方案。

1.5实验室指标检测

所有患者均于入院第2天清晨采集空腹静脉血6 mL[分为2支试管(抗凝试管和离心试管)]和骨髓。(1)血常规：取1支静脉全血标本，于-80℃环境下保存待检。采用日本希森美康XN9000全自动血细胞分析仪检测血红蛋白(Hb)、白细胞计数(WBC)、红细胞计数(RBC)及PLT。正常参考值范围为Hb:男性120～160 g/L,女性110～150 g/L;RBC:男性(4.0～5.5)×1012/L,女性(3.5～5.0)×1012/L;WBC:成人(4.0～10.0)×109/L;PLT:(100～300)×109/L。(2)血清sFas、IL-17:取1支试管标本，以3 000 r/min离心10 min,离心半径为10 cm,离心后取血清于当日检测。分别采用深圳晶美生物工程有限公司、上海恒远生物科技有限公司的试剂盒，均以酶联免疫吸附试验检测血清sFas、IL-17水平。(3)融合基因筛查：取骨髓或外周血标本检测。

1.6统计学处理

采用SPSS25.0统计软件进行数据分析处理。符合正态分布的计量资料以x¯±s表示，两组间比较采用独立样本t检验；计数资料以例数或百分率表示，组间比较采用χ2检验；采用双变量Pearson相关系数、点二列和多因素Logistic回归分析相关性；采用受试者工作特征曲线(ROC曲线)检验预测价值。以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结 果

2.1化疗效果

110例ALL患者治疗后有82例达到CR,8例达到CRi,总反应率为81.82%(90/110)。

2.2化疗无效组和化疗有效组基线资料比较

化疗无效组和化疗有效组性别、年龄、体质量指数、吸烟史、饮酒史、免疫表型、危险度分层、化疗方案比例比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.3化疗无效组和化疗有效组6项指标水平比较

化疗无效组血清sFas、IL-17水平均明显高于化疗有效组，差异均有统计学意义(P<0.05);化疗无效组和化疗有效组Hb、WBC、RBC和PLT水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表1化疗无效组和化疗有效组基线资料比较[n(%)或x¯±s]

表2化疗无效组和化疗有效组6项指标水平比较

2.4多因素Logistic回归分析

将血清sFas、IL-17水平作为自变量，将ALL患者化疗效果(无效=1,有效=0)作为因变量，进行多因素Logistic回归分析，结果显示，血清sFas和IL-17分别每增加1个单位，ALL患者化疗无效的风险就增加2.171、2.151倍(P<0.05)。见表3。

2.5血清sFas、IL-17水平对ALL患者化疗效果的预测价值

将ALL患者入院第2天血清sFas、IL-17水平作为检验变量，ALL患者化疗效果(无效=1,有效=0)作为状态变量，ROC曲线分析结果显示，ALL患者入院第2天血清sFas、IL-17水平单项及联合检测对ALL患者化疗效果预测的ROC曲线下面积(AUC)分别为0.762、0.752、0.874,2项指标联合检测的预测价值最好。见表4、图1。

表3多因素Logistic回归分析

表4血清sFas、IL-17水平对ALL患者化疗效果的预测价值分析

2.6血清sFas、IL-17水平与ALL患者实验室指标水平的相关性

Pearson相关分析结果显示，ALL患者血清sFas、IL-17水平与Hb、WBC、RBC、PLT和ECOG评分均无关(P>0.05)。见表5。

2.7不同临床特点ALL患者血清sFas、IL-17水平比较

不同临床特点(免疫表型和危险度分层)ALL患者血清sFas、IL-17水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表6。

2.8血清sFas、IL-17水平与不同临床特点ALL患者的相关性

点二列相关性分析结果显示，血清sFas、IL-17水平与ALL患者免疫表型、危险度分层均无关(P>0.05)。见表7。

图1血清sFas、IL-17水平单项及联合检测预测ALL患者化疗效果的ROC曲线  下载原图

表5血清sFas、IL-17水平与ALL患者实验室 指标水平的相关性

表6不同临床特点ALL患者血清sFas、IL-17水平比较(x¯±s)

表7血清sFas、IL-17水平与不同临床特点ALL患者的相关性

3、讨 论

近年来，随着化疗方案的改进、医疗技术的进步等，临床对于成人ALL常采用多种药物联合的强化疗方案进行诱导治疗，可更早获得CR,且CR率已明显提高[8]。但仍有部分ALL患者接受治疗后未达到CR,还需接受其他治疗，远期疗效并不理想，长期生存率较低，患者预后风险较高[9]。秦晓璐等[10]研究表明，102例初诊费城染色体阴性ALL患者中，经4周诱导治疗后，CR率为79.41%,仍有近20%的患者未达到CR,不利于患者预后。本研究结果显示，110例ALL患者治疗总反应率为81.82%,与上述研究结果相近，甚至略高，分析原因可能与本研究中的疗效标准包含了治疗后达到CRi有关，患者数量得以增加，比例更高。目前，ALL患者病情判断、疗效监测仍然是临床上研究的重点、热点，且已开展了大量的相关研究。有研究表明，细胞和分子遗传学异常对ALL患者病情进展和治疗反应具有较大影响，染色体检查对于ALL的诊断、治疗和预后具有重要意义[11]。在染色体数目异常中，二倍体组(超二倍体，即有50条或更多染色体数目；亚二倍体，<46条染色体)与临床预后具有相关性，其中超二倍体预后好，约6%～7%的成人ALL具有超二倍体，但ALL患者同时具有超二倍体和染色体结构异常易出现耐药，化疗效果不好，预后差[12]。染色体结构异常包括染色体易位和染色体缺失等，虽具有不同的临床症状和免疫表型，但具有共同的特点，如发病时WBC升高，易发生髓外浸润和耐药，常规化疗效果差，预后不良[13]。由上述内容可知，通过检测ALL患者的染色体情况，有助于指导后续治疗方案的选择和优化，但染色体检查过程较为繁杂，操作难度高，检查时间通常较长，可能会延误患者的治疗，不利于普及，而且价格昂贵，也难以重复检查。

曾瑶等[14]研究表明，促进细胞凋亡是化疗药物杀伤肿瘤细胞的主要作用机制之一，化疗药物常通过抑制BCL-2与C-MYC的表达促进细胞凋亡，并且某些化疗药物可诱导肿瘤细胞的Fas表达，是药物杀伤肿瘤细胞的机制之一，如顺铂。Fas是肿瘤坏死因子(TNF)受体家族的一个受体，可通过两种途径介导细胞凋亡，一种途径是Fas可诱导过度活跃的Fas阳性免疫细胞凋亡，促进机体维持免疫自稳；另一种途径是可诱导异常细胞凋亡，充分发挥免疫监视作用[15]。而血清sFas是经过替代剪切的mRNA突变体编码翻译的缺乏跨膜编码序列功能区的蛋白质，这种突变主要是由于Fas基因内含子7/外显子8区的插入缺失所致，发生这种突变后会影响细胞凋亡反应[16]。IL-17是一类主要由活化CD4+淋巴细胞产生的具有促进炎症反应的细胞因子，能激活T淋巴细胞，作用于多种细胞和组织，并且可诱导间质细胞分泌炎性和造血细胞因子，如IL-6、IL-8,也可诱导成纤维细胞支持CD34造血祖细胞的生长和分化，与自身免疫性疾病和肿瘤的发生和发展密切相关[17]。何光翠等[18]研究表明，达到CR的急性白血病患者血清IL-17水平明显低于未缓解患者，证明IL-17与急性白血病的发生和发展有关。本研究发现，血清sFas、IL-17与ALL患者病情和化疗效果存在一定的关系，探寻其中可能的原因为血清sFas可导致正常Fas难以发挥凋亡作用，引发肿瘤细胞免疫逃逸，使肿瘤细胞逃避机体通过Fas系统途径的免疫清除机制，肿瘤细胞未得到有效清除，仍大量增殖、生长，进而影响化疗效果，增加化疗无效的风险[19]。而IL-17可与IL-6受体相互结合，进而介导炎症反应，加快炎症反应进程，形成肿瘤局部炎症反应微环境，进而促进肿瘤细胞逃逸和化疗的耐药性，降低化疗效果，增加ALL患者化疗无效的风险[20],这一研究结论与任峰等[21]研究结果基本一致，表明治疗无效的ALL患者血清IL-17水平明显高于治疗显效的患者，证实了IL-17与ALL患者化疗效果存在一定的关系。本研究ROC曲线分析结果显示，血清sFas、IL-17对ALL患者化疗效果具有良好的预测价值，且以2项指标联合检测预测价值更好。

综上所述，血清sFas、IL-17与ALL患者化疗效果相关，且可作为早期预测因子，2项指标联合检测的预测价值更好。但本研究仍存在一定的不足，如血清sFas、IL-17是否会相互作用影响ALL患者的化疗效果和病情进展尚不得知，本研究并未进行具体分析，其中机制并不清楚。本研究为观察性研究，仅阐述了部分血清sFas、IL-17在ALL发生和发展中的作用和机制，未来还需开展更多的研究进一步探索、分析，以此证实本研究的结论，拓宽血清sFas、IL-17在ALL诊疗中的应用范围。

参考文献:

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[4]屈伟侠,安昱急性白血病患者血清可溶性跨膜蛋白和肿瘤坏死因子a水平与临床疗效的相关性及对应护理对策探讨[J]中国肿瘤临床与康复,2019,59(8)-:1015-1018.

[5]宋通微,杜新,陈晓冰,等MA诱导方案与DA诱导方案对老年急性髓系白血病患者血清炎症因子及复发率的影响[J]现代生物医学进展,2021,21(1):.79-82.

[7]中国抗瘤协会血液肿瘤专业委员会,中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组中国成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗指南(2016年版)[J].中华血液学杂志,2016,37(10)-837-845.

[9]中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会,中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组中国成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗指南(2021年版)J].中华血液学杂志,2021,42(9):705-716.

[10]秦晓璐,葛晓燕,李泽慧,等.102例成人费城染色体阴性急性淋巴细胞白血病临床预后因素分析[J].临床血液学杂志,2019,32(2):201-204.

[11]赵莉,高吉照,李艳,等.50例儿童急性淋巴细胞白血病兔疫分型､染色体核型及融合基因与预后分析[J]中国小儿血液与肿瘤杂志,2019, 24(2):95-99.

基金资助:2021西安市科技计划项目(21YXYJ0017);

文章来源:雷小茹,戴进前,任婧婧等.血清sFsa､IL-17对急性淋巴细胞白血病化疗效果的预测价值[J].检验医学与临床,2023,20(14):2023-2027.