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贝林妥欧单抗应用于儿童急性淋巴细胞白血病临床评价

2025-07-11 166 上传者：管理员

摘要：目的:探讨贝林妥欧单抗应用于儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)的安全性及有效性,并分析院外治疗新模式,为ALL的诊疗提供参考。方法:回顾性分析2022年8月至2024年8月青岛大学附属妇女儿童医院应用贝林妥欧单抗治疗24例ALL患儿的临床资料,评估治疗前后的基线资料及症状缓解情况。其中3例患儿使用便携泵进行院外输注治疗模式。结果:7例初始治疗时微小残留病灶(MRD)持续阳性患儿,MRD缓解率达100%;E2A:PBX1融合基因阳性患儿转阴;BCR-ABLP190融合基因阳性患儿的基因定量降至0.02%,后续桥接移植顺利。5例复发患儿,经治疗后缓解率达100%;10例合并严重并发症患儿,经贝林妥欧单抗桥接治疗,MRD保持持续缓解状态;3例患儿采用院外输注治疗模式,过程顺利;所有患儿治疗过程中均无严重不良反应发生。结论:贝林妥欧单抗应用于ALL患儿的短期疗效显著,安全性、可控性高。本研究对院外治疗模式进行初探,今后仍需长期随访及大样本数据进一步总结。

关键词：
临床疗效
儿童
急性淋巴细胞白血病
贝林妥欧单抗
院外输注
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急性淋巴细胞白血病(acutelymphoblasticleukemia,ALL)是儿童中最常见的恶性肿瘤,根据免疫分型进行分类,其中80%为B系急性淋巴细胞白血病(B-ALL)[1]｡虽然儿童B-ALL患者的生存率随着有效化疗方案和挽救疗法的制定而逐步提高,但仍有15%~20%患者复发[2],仍需新的治疗方案来改善预后｡2022年贝林妥欧单抗在我国获批应用于治疗儿童复发难治性B-ALL患者｡贝林妥欧单抗可通过靶向作用于CD3､CD19双抗原,溶解CD19阳性的靶细胞,在B-ALL的治疗中发挥出了巨大潜力｡本研究收集了贝林妥欧单抗应用于ALL治疗的24例患儿临床资料,旨在探讨贝林妥欧单抗的安全性及有效性｡

1、资料和方法

1.1研究对象

选取2022年8月—2024年8月青岛大学附属妇女儿童医院应用贝林妥欧单抗治疗ALL的24例患儿为研究对象｡本研究经医院医学伦理委员会审查通过(伦理批号QFELL-YJ-2024-154)｡所有患儿监护人均知情同意所选用的治疗方案｡

纳入标准:(1)年龄0~18岁;(2)入组中国儿童白血病协作组-急性淋巴细胞白血病2018(CCLG-2018)方案;(3)治疗过程中复发/难治､初治时微小残留病灶(minimalresidualdisease,MRD)持续阳性(诱导治疗第15､33天MRD水平,D15:MRD>1.00%､D33:MRD>0.01%)､化疗不耐受的B-ALL患者,接受贝林妥欧单抗治疗｡排除标准:(1)仅接受暂时性化疗或免疫治疗,不接受系统治疗;(2)患有先天性免疫缺陷或遗传代谢性疾病;(3)急性混合型白血病｡

1.2治疗方法

采用CCLG-2018方案规范化疗,对于复发/难治､初治时MRD持续阳性､化疗不耐受的B-ALL患者,桥接贝林妥欧单抗治疗｡28天贝林妥欧单抗治疗方案,D1~D7:5μg/m2,D8~D28:15μg/m2;17天贝林妥欧单抗治疗方案,D1~D2:5μg/m2,D3:10μg/m2,D4~D17:15μg/m2｡对于骨髓复发患者,在MRD转阴后建议尽早行造血干细胞移植(hematopoieticstemcelltransplantation,HSCT)｡

院外输注方案:首先,结合患儿的基线特征､既往病史､用药情况,评估患儿是否适合院外输注,对于肿瘤负荷高､爬坡阶段存在不良反应的患儿暂不推荐院外输注｡其次,确定出院时间并进行出院前宣教工作,出院宣教主要内容包括基本信息的记录､不良反应的应对方案､输液泵的维护等｡给予每例患儿护理表单以加强记录,要求患儿如有任何自觉不适及时回院｡在疗程结束时回院评估,复查相关血液及免疫指标,评估骨髓情况,同时完善腰椎穿刺术､鞘内注射化疗药物､评估脑脊液情况､预防中枢神经系统白血病等｡评估患儿可进行院外输注后,每1~2天回院换药｡

1.3疗效判定标准

依据贝林妥欧单抗疗程,于第18天或第29天行骨髓检测｡完全缓解:骨髓涂片原始及幼稚淋巴细胞≤5%,MRD阴性定义为流式细胞术检测<0.01%,融合基因阴性定义实时荧光定量PCR检测<0.01%｡

1.4观察指标及统计学方法

临床资料由专人采集､登记,包括性别､年龄等基础资料,骨髓形态学及细胞遗传学､化疗方案､贝林妥欧单抗的剂量及疗程､贝林妥欧单抗的不良反应､预后及转归等临床资料｡应用SPSS26.0软件,计数资料以频数表示｡

2、结果

2.1一般资料

本研究共纳入24例患儿,初诊年龄1~8岁,其中男17例,女7例,均在B-ALL治疗的不同阶段应用了贝林妥欧单抗｡24例患儿中,7例(29.2%)为初治时MRD持续阳性患儿,2例(8.3%)为融合基因持续阳性患儿;5例(20.8%)为复发患儿,其中3例为很早期复发,1例为早期复发,1例为晚期复发;10例(41.7%)为强化疗不耐受患儿｡见表1､表2｡

表1初治MRD或融合基因持续阳性患儿基线特征

表2复发患儿基线特征

10例强化疗不耐受患儿,4例在诱导化疗后出现急性胰腺炎;1例患儿在诱导化疗后出现头痛､右上肢抖动,完善头颅影像学检查提示多发性脑梗塞伴脑出血,即特鲁索综合征;1例患儿诱导治疗导致十二指肠溃疡,出现便血,短时间内出现失血性休克;1例患儿诱导化疗后骨髓抑制明显,合并重症肺炎;1例患儿在治疗期间并发感染性休克､急性心功能不全､化脓性脑膜炎等,共应用3周期贝林妥欧单抗治疗;1例患儿在诱导期应用培门冬酶化疗后出现深静脉血栓;1例患儿存在癫痫病史,诱导治疗后出现反复发热,完善病原宏基因检测示微小根毛霉｡评估病情及机体恢复所需时间,均应用28天贝林妥欧单抗治疗｡

2.2有效性评估

本研究中,初始治疗时7例MRD阳性患儿在应用17､28天疗程贝林妥欧单抗治疗后,MRD缓解率达100%,现疾病持续缓解状态中;1例E2A:PBX1融合基因阳性患儿转阴;1例BCR-ABLP190融合基因阳性患儿基因定量降至0.02%,后续桥接移植顺利｡5例复发患儿,经治疗后缓解率达100%,其中2例顺利桥接移植,3例因患儿监护人意愿及经济状况等因素继续化疗｡10例合并严重并发症患儿,经贝林妥欧单抗桥接治疗,在控制原发病的同时(MRD持续阴性),最大限度地促进了机体各系统功能恢复,后续顺利序贯化疗｡见表3｡

表3复发患儿治疗疗效及预后

2.3安全性评估

基于CTCAE-5.0版本对不良事件进行报告及分级[3],8例患儿(33.3%)出现发热,经病因综合评估后除外感染等因素,考虑为贝林妥欧单抗药物不良反应,予小剂量激素治疗后体温好转;1例患儿(4.2%)出现皮疹､皮肤瘙痒,予抗过敏等对症治疗后病情好转;1例患儿(4.2%)出现发热,伴乏力懒动､睡眠多､心率减慢,完善心肌酶､心电图､心脏超声等检查排除器质性病变,加用小剂量激素对抗药物所致神经毒性,病情好转｡上述不良事件分级均为1级;治疗过程中无骨髓抑制､细胞溶解综合征等严重不良反应发生;其中1例(4.2%)合并癫痫患儿亦未出现神经毒性｡

2.4新型治疗模式探索

基于国内外医疗机构对贝林妥欧单抗的用药经验[4],本研究对新型输注模式进行探索｡本研究发现,贝林妥欧单抗相关药物不良反应均发生在用药早期(1~10天),且无严重不良反应发生,在10天后机体多处于耐受状态｡因此,本研究中出院时间均选定于治疗10天后,3例患儿(12.5%)使用便携泵进行院外输注治疗模式,在治疗过程中无不良反应发生｡在国外研究中,部分患者住院时间为7天甚至更短[4],需进一步探索｡

3、讨论

T细胞重定向已成为治疗血液系统恶性肿瘤非常有效的策略,贝林妥欧单抗作为一种双特异性T细胞衔接器,通过靶向肿瘤前体B细胞上的CD19和T细胞上表达的CD3,形成免疫突触激活T细胞,而无需T细胞识别肿瘤细胞上的MHC抗原复合物[5]｡相较于同为免疫治疗的CAR-T细胞疗法,贝林妥欧单抗安全性及可控性更高､不良反应更少[6]｡越来越多的研究探讨了贝林妥欧单抗应用于B-ALL不同阶段的有效性,一项纳入255例低危组复发患者的研究发现,骨髓复发伴或不伴髓外复发的患者队列中,在随访4年后贝林妥欧单抗组的无病生存期及总生存期均优于化疗组(P均<0.05),且对治疗的耐受性更高[7]｡贝林妥欧单抗应用于中高危组复发队列中,同样取得了很好的疗效[8]｡复发患儿在接受HSCT前,MRD阴性往往预示着更好的预后结局[9],贝林妥欧单抗可使MRD实现快速深度的缓解,且当肿瘤负荷≤50%时,缓解率更高[10],为桥接HSCT创造条件的同时,并未增加HSCT的排异反应[11]｡对于诱导期或巩固治疗期MRD持续阳性的患儿,贝林妥欧单抗仍发挥着明显的优势｡在一项纳入41例MRD阳性患儿的研究中,在应用贝林妥欧单抗1､2周期后MRD缓解率分别达68%､75%[12]｡本研究中,复发组､MRD阳性组患儿缓解率均达100%,与以上研究结果相吻合｡本研究结果支持贝林妥欧单抗应用于复发/难治､MRD阳性患儿具有良好的疗效,对于肿瘤负荷低,甚至仅为MRD转阳的患儿中,贝林妥欧单抗对于MRD的清除发挥出了巨大潜力｡

尽管化疗是B-ALL治疗的基石,但化疗的副作用仍是影响患者生存质量的难题,如何减轻化疗毒副作用､去化疗也是亟待解决的问题｡门冬酰胺酶是儿童B-ALL化疗中的重要组成药物,其可能会导致胰腺炎､深静脉血栓等不良反应[13],影响化疗进程,增加ALL复发风险｡在此种情况下,贝林妥欧是替代化疗的理想桥接治疗方案｡本研究中,4例患儿并发急性胰腺炎,1例患儿出现外周深静脉血栓,1例患儿出现颅内血栓,为防止并发症的进展,患儿需中断或延迟化疗进程[14]｡贝林妥欧单抗的出现,为这部分患儿提供了新的治疗选择｡此外,1例患儿合并侵袭性真菌病,该病治疗指南建议在这种情况下暂停化疗以促进免疫恢复[15],但白血病治疗的长期延迟会增加复发风险｡既往研究表明,贝林妥欧单抗应用于B-ALL合并侵袭性真菌病有效,在靶向B细胞的同时,保留了T细胞免疫功能,同时避免了化疗药物与抗真菌药物的相互作用[16]｡对于本例患儿,在积极抗感染的同时,采用了贝林妥欧单抗治疗,在控制原发病的同时最大限度地促进免疫系统重建,患儿的肺部症状及影像学表现明显好转,同时MRD完全缓解｡化疗中出现重症感染､出血等状况的患儿,同样不能耐受强化疗,在本研究中,该部分患儿应用贝林妥欧单抗桥接治疗,MRD处于持续缓解状态,与既往相关研究结论相符[17]｡

既往研究表明,贝林妥欧单抗应用过程中易出现发热､恶心､头痛等不良反应[18];但相较于化疗组,出现发热等不良反应的概率明显降低[8]｡本研究安全性评估结果显示,常见不良反应为发热(33.3%)､皮疹(4.2%)等,无严重药物不良反应(>3级)发生,与既往研究结果相符｡以上研究结果均证实贝林妥欧安全性､可控性高｡基于上述安全性研究结果,本研究对贝林妥欧单抗的院外治疗模式进行了探索｡采用院外输注模式,一方面为患者提供了更为便利和舒适的治疗环境,提高整体生活质量,另一方面缩短了住院时间,更有利于优质医疗资源的整合｡当然,在治疗模式中存在的缺陷及不足也值得我们思考,如护理表单无法及时反馈,今后可采用网络健康管理平台进行实时记录,有利于数据的处理与分析,为治疗新模式的探索提供大样本的数据支持｡另一方面,健康宣教需进一步加强,可制定健康宣教册,告知相关并发症及注意事项,可缓解患儿监护人的焦虑情绪｡

本研究结果显示,贝林妥欧单抗应用于儿童B-ALL短期疗效显著,能使病情达到快速深度缓解｡对强化疗不耐受患儿的安全性良好,毒副作用更少且可控｡但本研究样本量较小､随访时间较短,贝林妥欧单抗的长期疗效及安全性仍需大样本的数据进一步总结｡同时,本研究对院外输注治疗模式进行探索,3例患儿应用过程顺利,但在今后的院外治疗中,需加强数据的反馈及健康宣教工作｡随着贝林妥欧单抗的不断应用与探索,对用药时机的选择､用药疗程的把控､不良反应的处理等将更加明确,使更多的儿童B-ALL患者获益｡

参考文献:

[14]姚振,钱崇升,曹涵钰,等.培门冬酶治疗急性淋巴细胞白血病致颅内静脉窦血栓形成3例并文献复习[J].白血病·淋巴瘤,2023,32(12):723-728.

[15]中国医师协会血液科医师分会,中国侵袭性真菌感染工作组.血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则(第六次修订版)[J].中华内科杂志,2020,59(10):754-763.

[16]刘晓飞,唐雪,王璐璐,等.2例急性B淋巴细胞白血病合并侵袭性真菌病儿童应用贝林妥欧单抗桥接治疗分析[J].中国当代儿科杂志,2023,25(12):1282-1286.

文章来源:张磊,陈潇,官慧,等.贝林妥欧单抗应用于儿童急性淋巴细胞白血病临床评价[J].儿科药学杂志,2025,31(07):41-45.