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初治老年急性髓系白血病患者细胞遗传学及临床特征

2023-08-03 122 上传者：管理员

摘要：探讨初治老年急性髓系白血病(AML)患者细胞遗传学特征及影响预后的风险因素。方法:回顾性分析2015年4月至2021年12月于中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)血液科接受治疗的76例初治老年AML患者的细胞遗传学检验结果，并分析患者的临床特征及影响预后的风险因素。结果:76例初治老年AML患者按细胞遗传学危险分层，分为预后良好、中等、不良3组，分别为6例(7.9%)、58例(76.3%)、12例(15.8%)。不同遗传学危险组间患者临床特征及预后均无明显差异。Pearson’s相关性分析发现患者客观缓解率(ORR)与发病年龄、CEBPA基因突变状态相关；Logistic回归分析结果显示，年龄≥70岁是患者ORR的独立风险因素(OR=0.110,P=0.005),而治疗能否取得缓解决定其1年OS率(OR=0.049,P=0.005)。结论:与细胞遗传学和其他预后因素相比，发病年龄≥70岁是初治老年AML患者预后的独立风险因素，ORR率决定其1年OS率。

关键词：
客观缓解率
急性髓系白血病
细胞遗传学
老年
造血干细胞移植
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急性髓系白血病(AML)是高度异质性的血液系统恶性肿瘤，主要发病机制为髓系造血细胞分化受阻和克隆性增殖。AML是成年人最常见的急性白血病，发病人群以老年人多见，中位发病年龄约为70岁，5年生存率仅24%[1]。临床上大剂量强化疗和异体造血干细胞移植等治疗方案仅适用于少数年轻患者，大多数老年AML患者的预后和生存率较差[2]。随着社会老龄化进程加速，老年AML发病率正呈逐年增加的趋势[3]。在最近十年中，尽管老年AML患者的治疗不断发展，但其生存期始终保持不变[4]。因此，老年AML患者的治疗是当前临床面临的重要挑战之一。大多数AML患者伴有细胞遗传学的异常，特征性遗传学改变是影响AML患者诊断分型、预后评估和指导治疗的重要参考[5]。老年AML患者合并预后不良遗传学改变的比例明显增加，但目前有关初治老年AML遗传学特征及其预后的研究不多。本研究对2015年4月至2021年12月中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)收治的初治老年AML(非M3型)患者的细胞遗传学及预后因素进行分析，以期为临床诊疗提供参考。

资料和方法

1、病例资料

本研究纳入的76例初治老年AML患者来自中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院),均具有完整的诊疗和随访资料。诊断参照《中国成人急性髓系白血病(非急性早幼粒细胞白血病)诊疗指南(2021年版)》[6],排除骨髓增生异常综合征(MDS)或骨髓增殖性肿瘤(MPN)转化型AML、M3以及治疗相关AML。所有患者均经骨髓形态学、免疫学、细胞遗传学以及分子生物学检查确诊。NPM1、FLT3-ITD、CEBPA基因突变检测采取直接测序法。本研究经中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)伦理委员会批准，所有患者均知情，并被告知风险和获益情况。

治疗方案

76例患者中6例因身体状况差仅接受姑息治疗或因经济原因拒绝化疗。剩余70例患者的治疗方案包括IA方案、DA方案、HA方案及去甲基化药物(地西他滨、阿扎胞苷)。

观察指标

患者经治疗后，骨髓原始细胞数﹤5%判定为完全缓解(CR),骨髓原始细胞﹥5%但﹤20%为部分缓解(PR)。依据《血液病诊断及疗效标准》进行疗效评价，总有效率/客观缓解率(ORR)指CR和PR患者在所有接受治疗的患者中占比。总体生存期(OS)定义为从确诊至死亡或末次随访的时间。

2、随访

通过住院和门诊病历查阅或电话追踪方式随访，随访时间截至2022年6月30日，中位随访时间7.9(0.1-66.4)个月。

统计学分析

采用SPSS 19.0和Graphpad Prism 9.0软件进行统计学分析。计数资料比较采用Pearson’sχ2检验或Fisher’s精确检验，比较连续变量采用t检验或u检验。二元Logistic回归法分析预后风险因素。Kaplan-Meier法进行生存分析，采用log-rank检验。P<0.05示差异有统计学意义。

3、结果

初治老年AML患者细胞遗传学分层及临床特征分析

76例初治老年AML患者中，男性38例，女性38例，中位发病年龄66(60-89)岁。所有患者均具有完整的细胞遗传学检查资料，其中异常核型38例，占比50%。根据细胞遗传学检查结果，将患者分为预后良好、预后中等、预后不良3组。预后良好组6例(7.9%),均包含t(8;21),3例伴有附加染色体异常。预后不良组12例(15.8%),包括-5/del(5),-7/del(7)、t(6;9)、复杂核型(CK)以及单体核型(MK);MK为8例(66.7%),占比最高。预后中等组58例(76.3%),包括38例(65.5%)正常核型以及未列入低危和高危核型的其他核型。比较不同遗传学危险分组老年AML患者临床特征，如表1所示，各危险组性别、70岁以上患者占比、外周血HGB、PLT水平以及骨髓原始细胞比例均无显著差异。高白细胞(外周血WBC≥100×109/L),FLT3-ITD、NPM1、CEBPA基因突变等对AML预后具有明确意义的指标，组间的差异也不明显(P>0.05)。本研究还发现不同遗传学危险组老年AML患者的ORR率、复发率、1年OS率、3年OS率亦无显著性差异。表明，对于初治老年AML而言，不同遗传学危险分组患者的临床特征及预后均无明显差别。

初治老年AML患者预后相关因素分析

76例初治老年AML患者中，6例拒绝进一步治疗或采取保守治疗，其中预后良好组2例，预后中等组4例，剩余70例接受常规治疗和随访患者的中位OS为8.3(0.1-66.4)个月。采用单因素相关性分析接受治疗的70例患者ORR相关的风险因素及其对OS的影响，结果显示，性别、细胞遗传学危险分层、FLT3-ITD、NPM1基因突变状态等常见预后指标对初治老年AML患者的ORR影响均不明显(P>0.05),而年龄、外周血WBC升高程度、CEBPA突变对患者的ORR具有重要影响(P≤0.05)。此外，治疗获得缓解的患者1年OS率、3年OS率也显著提升。进一步通过Logistic回归模型分析上述显著性指标对ORR的影响发现，年龄≥70岁是影响老年AML患者ORR的独立风险因素(OR值0.110,P=0.005)。患者1年OS率与治疗能否达到缓解密切相关(OR值0.049,P=0.005),但其3年OS率则不受影响(表2)。上述结果表明，发病年龄≥70岁是影响老年AML患者ORR的独立因素，而治疗能否取得缓解很大程度上决定其短期生存率。

4、随访结果

随访截至2022年6月30日，中位随访时间7.9(0.1-66.4)个月。76例患者中48例(63.2%)死亡，其中预后良好组4例，预后中等组34例，预后不良组10例。预后良好、预后中等、预后不良3组患者中位OS分别为6.3、7.9、7.6个月，组间比较无显著差异(P=0.326)(图1)。提示，以细胞遗传学进行危险分组，老年初治AML患者预后差异不明显。

5、讨论

细胞遗传学在AML预后分层和指导治疗中具有重要意义。随着年龄的增加，AML中–7/del(7)、–5/del(5q)、inv(3)/t(3;3)、t(6;9)以及CK等预后不良核型的发生率也随之增加[5]。本研究结果显示，14.5%的初治老年AML患者合并预后不良核型，主要涉及5号和7号染色体的CK和MK。但是不同细胞遗传学危险分层老年AML患者的临床特征及预后并无显著差异，分析原因可能与纳入的研究对象年龄有关，另外社会经济地位、种族等因素也是影响AML预后的重要因素[7,8]。继发性AML是指在先前的血液病或新诊断的AML出现骨髓异常增生相关改变后发生的髓系白血病。继发性AML约占所有AML的20%,继发性AML伴有多谱系特征异常增生，复杂核型，多药耐药蛋白和抗凋亡蛋白的异常表达，以及亚克隆异质性，对细胞毒性化疗的应答率较低，预后较差，患者总生存期仅6至12个月[9,10]。继发性AML在老年AML患者中的占比尚不清楚。本研究排除了继发性AML这部分群体，可能是导致不同细胞遗传学危险分层患者临床特征和预后无明显区别的另一重要原因。

特异性基因突变或重排影响AML的预后。研究表明NPM1、CEBPA发生突变的成人AML预后良好[11],而FLT3-ITD、TP53、DNMT3A、IDH1等基因突变多提示预后差[12,13,14]。老年AML中突变频率较高的基因有TET2、CEBPA、DNMT3A、ASXL1、NRAS、RUNX1、FLT3-ITD、TP53、NPM1、IDH2[15,16]。其中，DNMT3A和TP53突变是独立的不良预后因素，而无FLT3-ITD的NPM1突变是独立的有利预后因素[17]。正常核型老年AML中，FLT3突变对患者的预后意义并不突出[18],而NPM1突变在老年正常核型患者中是预后良好的独立标志[19]。本研究中正常核型患者占总病例的半数，FLT3和NPM1突变对这部分患者预后的影响并没有单独进行分析。老年AML患者与年轻组相比表现出明显的基因改变，年龄较大的患者更易发生一种或多种预后不良基因的改变。AML是一个分子异质性群体，不同基因突变或共突变形式对其预后的影响存在较大差异。本研究结果显示，NPM1、FLT3-ITD突变与否均不影响患者的ORR,虽然CEBPA基因突变与患者ORR相关性显著，但回归性分析结果显示其并不是老年AML患者预后的独立危险因素。本研究检测突变基因种类有限，不排除其他基因突变或共突变对初治老年AML患者预后的影响。相当一部分AML患者发病时至少有一种重现性染色体异常。目前尚不清楚其中哪些是AML发病机制中的主要事件，哪些是进展为白血病所需的第二次打击，哪些仅仅是白血病发病进程的生物标记。针对老年AML患者的遗传学和基因突变特征，细胞遗传学结合二代测序在内的分子生物学综合检查是未来诊断的趋势。

影响AML预后的因素有多种，除了细胞遗传学、基因突变状态，年龄也是重要因素之一。AML可以被视为一种老年性疾病。65-74岁的成年人中AML发病率为25.1%,75岁及以上人群中则增加至33.7%。尽管50%-70%的老年AML患者通过治疗能够获得CR,但是与标准剂量化疗相比，老年患者缓解后强化疗并没有显著改善预后[20]。有研究分析15-83岁成人AML患者的细胞遗传学和治疗方案对预后影响，虽然发现CR率与核型危险分层显著相关，但多因素分析(包括核型分组)显示，仅年龄> 60岁显著影响成人AML的预后[21]。本研究中涉及化疗方案较多，虽然没有对不同诱导方案的疗效进行比较，但是≥70岁的初治老年AML患者预后更差。表明，发病年龄高低对老年初治AML患者的预后有显著影响(P=0.005)。AML患者的5年生存率为28.3%,但75岁以上老年AML患者5年OS仅为3.3%,而其死亡率高达43.7%[1]。本研究结果显示，缓解的患者仅其短期生存指标1年OS有显著改善，可能与老年AML患者身体状况弱、治疗依从性差以及合并基础疾病多等因素有关。

综上所述，年龄是老年初治AML患者预后的独立风险因素，但是细胞遗传学异常和基因突变在AML发病中的作用不能被忽视。随着众多小分子靶向药物的临床应用，未来的关键挑战是如何有效整合细胞遗传学和众多基因突变信息，在老年AML患者风险分组方面取得共识，为患者治疗及预后评估提供更可靠的参考。

参考文献:

[6]中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组中国成人急性髓系白血病(非急性早幼粒细胞白血病)诊疗指南(2021年版).中华血液学杂志,2021 ,42(8):617-623.

基金资助:国家自然科学基金(82070601);

文章来源:胡超杰,邬志伟,肖霄等.初治老年急性髓系白血病患者细胞遗传学及临床特征分析[J].中国实验血液学杂志,2023,31(04):