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MRD对急性髓系白血病预后评价作用的研究进展
摘要：急性髓系白血病(AML)是异质性极高的一组血液系统恶性肿瘤。虽然相当数量的AML患者经化疗、靶向治疗联合/不联合HSCT而获得长期生存，但是仍有部分患者难以达到缓解或缓解后早期复发，因此，细化风险分层并实现个体化治疗的预后指标具有重要意义。随着AML预后指标研究的日渐深入，预后分层也随之不断改进完善，由依赖MICM分型指标发展到联合治疗后MRD等疾病生物学特征指标的综合评价。本文综述了AML预后指标的发展及MRD对AML预后评价作用的研究进展，以帮助更好地识别不同风险的患者，有利于精准诊治方案的制订和实施。
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急性髓系白血病(AML)是一组具有高度异质性的克隆性疾病。尽管大多数AML患者在诱导治疗后达到缓解，然而高频的复发使患者长期生存的可能性降低。因此，预测复发风险、评估预后危险度分层对于疾病的个体化治疗至关重要。虽然基于MICM的分型能够对大多数患者进行危险度评价并指导个体化的治疗选择，但不能完全预测患者的长期生存。作为白血病缓解深度重要指标的微小残留病(measurable residual disease, MRD)与基于MICM的风险分层结合可能会改善AML的预后[1]。AML 2017 ELN[2]指出：CRMRD-,也即MRD阴性的完全缓解(complete remission, CR),是 AML 治疗的最佳反应。AML 2022 ELN[3]增加了CRhMRD-即MRD阴性的CRh(CR伴有部分血液学恢复)和CRiMRD-即MRD阴性的CRi(血液学不完全恢复的CR),在MRD的基础上进一步加强了对CR患者缓解程度的评价精度。既往研究已经证实，MRD持续阳性的患者无事件生存率(event-free survival, EFS)较低以及总生存时间(overall survival, OS)较短，表明了MRD具有极强的预后预测价值[4,5]。本文旨在讨论AML预后评价体系的发展及对MRD的预后价值作一综述，以期进一步明确MRD与诊断时MICM特征的关系和其预后价值，在未来得以为临床诊疗提供更多的信息及思路。
1、AML预后评价体系的发展
AML的预后差异很大，且与遗传学异常紧密相关。在更新的WHO分类中，识别遗传学异常在AML的诊断、分类和预后中占有越来越高的权重。检测遗传学异常有助于预测预后，还可以确定潜在的治疗靶点[6]。关于细胞遗传学、分子生物学异常的预后意义在不同风险分层指南中存在细微差异，例如ESMO指南、NCCN指南和ELN指南[3,7]。美国临床肿瘤学会临床实践指南还建议检测KIT、DNMT3A和IDH1/1DH2突变。单基因突变对预后有影响，但AML的预后有时需要通过多种基因突变的组合或潜在细胞遗传学异常共同确定[8,9]。例如，伴有CEBPA双突变的AML在单独发生时具有良好的预后，同时伴有FLT3突变或细胞遗传学异常时预后较差；RUNX1或ASXL1单突变即导致不良预后，同时发生时预后更差[8];NPM1单突变的AML预后良好，但同时存在FLT3-ITD突变时为预后中等[3]。这揭示了基因-基因相互作用作为预后评价指标的复杂网络，显示了基因交互作用对预后的重要性。
由于形态学CR的局限性，现发展了免疫学或分子标记、荧光原位杂交和体外药物反应等技术来补充和完善对治疗反应的评估。这些技术进步引入了MRD的概念。在MRD的检测标志愈加丰富、检测方法愈加成熟的当下，其重要性及预后价值已得到证实，应用于风险分层并指导治疗选择有望提高患者的生存率。目前，AML预后的评估不仅需要在诊断时进行准确的MICM分层，以MRD为主要指标的治疗反应评价也非常重要。
2、MRD对AML的预后评价作用
监测AML患者的MRD可以明确治疗后疾病缓解深度、完善缓解后复发风险评估并对即将复发的患者进行及早干预从而改善患者预后。
3、MRD的检测方法
多参数流式细胞术(multiparameter flow cytometry, MFC)使用荧光偶联抗体以识别白血病细胞特定蛋白质的异常表达。利用MFC检测AML患者MRD的方法主要有两种：白血病相关免疫表型(leukemia-associated immunophenotype, LAIP)法和与正常骨髓细胞表型相鉴别(different from normal, D-F-N)法。LAIP是疾病监测的首选，如初诊的LAIP不明确，也可采用D-F-N方法监测MRD。MFC评估MRD的灵敏度在10-4,高效便捷是其独特优势。实时定量聚合酶链式反应(quantitative real-time PCR, qPCR)是检测和量化已知的基因改变的可靠检测方法，它检测整个疾病过程中稳定的、持续存在的、同时也真正的代表残留病的基因异常。qPCR的灵敏度为10-4-10-6,但不推荐常规用于MRD的监测，因为仅有约50%的AML评估MRD时适用qPCR,不过伴随着新的分子靶点的出现这一比例不断增加[10]。微滴数字PCR(droplet digital PCR, ddPCR)比qPCR具有更高的灵敏度和更可靠的绝对定量能力，适用于在CR时监测AML中的NPM1突变、DNMT3A和IDH突变，并可以同时监测多个基因突变。但因其适用范围狭窄、成本高、检测通量有限、操作繁琐、耗时长等不足，故临床价值仍有待观察。二代测序技术(next generation sequence, NGS)对基因序列进行评估，依测序范围不同可以分为全基因组、全外显子、靶向谱系基因测序。其中，靶向NGS对于疾病分类和预测具有最高的效益-成本优势。靶向NGS能够检测几乎每个患者的分子水平的微小残留病，通常对诊断时发现的基因异常进行系列评估，灵敏度可以达到10-6。近年来，关于是否可以使用血液中的循环肿瘤DNA(ctDNA)代替骨髓检测MRD进行了大量研究。ctDNA的采集较骨髓更容易且侵入性更小，具有巨大的前景，但因技术限制及可靠性不确定，目前尚未应用于临床。
qPCR、NGS和MFC以不同的方式识别MRD,在MRD的评估中可能具有互补作用。MFC与NGS的联合应用已经显示出互补特征，综合每种检测方法提供的信息具有更高的预后价值[2,11,12,13]。故而集成多种MRD评估方法可以提供特定疾病状态更全面的信息。
4、MRD的检测时机
在AML治疗期间，MFC以及分子生物学MRD评估的时间点包括初诊、2个疗程标准诱导治疗后、巩固治疗后和治疗结束后。对于接受allo-HSCT的患者，应在末次化疗结束后(或预处理前的4周内)采集骨髓和/或外周血进行MRD检测。建议有条件的中心可在患者诱导、巩固治疗的每个疗程结束后评估1次MRD;移植后半年内每个月评估1次MRD,移植后半年到2年内每3-6个月评估1次[14]。此外，结合临床表现怀疑疾病进展的任意时间点均应进行MRD的检测。然而，CR 患者检测 MRD 的最佳时间尚未确定。在第2周期甚至第1周期诱导后即评估MRD可以更早地识别治疗反应不佳的患者。然而，部分患者可能在后续巩固治疗后实现MRD转阴，这种情况的发生率在不同的分子分型亚群中可能有所不同，MRD转阴的时机可能具有重要的意义，未来对这些事件的评估可能会为治疗决策提供重要的信息[2]。
5、MRD的预后意义
MRD的监测对AML患者的临床结局有较强的预测作用，MRD阴性的缓解状态是比CR更可靠的结局预测指标，对AML的管理具有重要意义。作为一个时间依赖变量，MRD在不同时间点的预后意义不同，MRD早期转阴预示着可能良好的预后，巩固治疗后的MRD阳性状态是疾病复发的独立预测因素。Wang等[15]根据巩固治疗过程中MRD水平将AML患者分为低危组和高危组，结果显示，依据MRD的分组是预后的独立影响因素。这一结果已在多个研究中得到证实[1,16,17]。当前已将MRD纳入成人ALL预后评价系统，建议将MRD逐步纳入AML等血液系统疾病预后分层系统，使MRD与分子亚型相结合，进一步精准区分不同预后的患者。MRD对预后的影响强度因MRD检测技术、化疗方案、患者年龄、是否接受allo-HSCT、MRD监测时机等因素而异，多项研究表明MRD是最有价值的预测复发的因素之一。事实上，多项研究表明治疗后的MRD状态是唯一被确定为患者长期缓解和生存的独立预后因素，基于MRD进行风险分层可能对改善患者预后具有重要价值[18,19,20]。
近年来，AML治疗策略的重要突破之一是在每个疗程后检测MRD以对患者进行危险度的动态分层，并据此调整后续化疗强度，以实现长期CR并减少过度治疗的副作用和治疗成本，从而产生最大的效益/成本比。MRD动态评估可能对初始评估为预后中等的患者最有意义，因为这一部分人群很可能是可变风险亚类患者的混合，治疗结局的异质性很大[21]。中等风险组患者进行HSCT的结局差异也很显著，移植前MRD结合遗传学指标可以细化风险分层[22],便于选择个体化治疗方案[23]。当前，MRD已成为将AML患者进行动态的、个体化的风险评估和调整治疗的重要依据之一，在接受HSCT的患者的治疗决策中也有着巨大的潜力[24,25]。
6、MRD的相关因素
AML 2017 ELN将伴有t(8;21)(q22;q22)/RUNX1::RUNX1T1 AML归为预后良好组，然而该类型AML患者的疗效和预后仍然有着相当大的异质性[9,26],这种异质性同样存在于伴CEBPA双突变的AML[15]。预后良好组AML患者并不总能达到早期MRD阴性，其良好预后分组与MRD转阴时间不完全一致，这表明仍存在未知因素对MRD产生影响。尽管近年来关于MRD的研究很多，但目前尚没有针对MRD本身的影响因素的研究，仅在关于MRD预后、临床意义等研究中有少量涉及。2015年的一项研究中提到，老年患者达CR后MRD阴性状态的概率低于年轻患者[27],但不能确定年龄是否是MRD的影响因素，因为不同年龄患者的化疗强度不同。KIT突变与融合基因阳性和MRD的相关性在多个研究有提及。与无D816V KIT突变的患者相比，D816V KIT突变的患者RUNX1-RUNX1T1、CBFB-MYH11水平明显降低；KIT其他热点突变如D816Y、D816H、N822K与基于RUNX1-RUNX1T1、CBFB-MYH11的MRD动力学无显著相关性[28,29]。
7、MRD的局限性
尽管CRMRD-在AML患者中的预后价值已经得到证实，但仍存在局限性，因为复发仍发生在少数达到MRD阴性的患者[30],相反的，并非MRD检测阳性的患者都会复发。MRD检测阴性并不意味着体内不存在白血病细胞，只表明检测样本中的残留白血病细胞低于MRD检测方法的检测阈值。值得注意的是，MFC检测MRD阴性的患者采用更灵敏的分子学检测方法，如qPCR、NGS等时，仍可能检测出残留的白血病细胞。但这种持续存在的低水平表达是否预示着复发尚存在争议[31,32,33],未来需要更多的研究验证。
8、展望
随着测序技术的改进，对AML的认识越来越深入，包括新的预后突变的发现、疾病监测技术的改进、新的分子靶向治疗方法的开发、对遗传性肿瘤综合征的识别等[34],从而改善了基于MRD进行的风险分层和疾病监测，深入了对白血病发生的理解，提高了AML患者的存活和生活质量。此外，随着高通量测序技术的进步，越来越多的重现性体细胞基因突变被用于AML的诊断、治疗和预后评估。不过，用于明确AML诊断的分类指标与用于预测AML结局的预后指标之间存在区别，前者应基于疾病的固有生物学特性，具有稳定性和持续性，重点在于驱动性突变；后者应具有灵活性和适应性，不断发展以反映治疗的进步，并经常受到疾病监测变化的影响。临床实践最常用的AML的分类和预后系统包括重现性的细胞遗传学以及分子生物学异常，例如NPM1、FLT3和CEBPA。在短期内，建议将TET2、DNMT3A和IDH2纳入预后指标系统，因为它们很常见且对临床结局有很大影响[35]。
总之，当前基于遗传学及患者一般特征的预后分层与基于MRD的预后评估并不完全一致。虽然部分遗传学改变会造成MRD转阴的差异，但是更多的遗传学改变与MRD转阴的相关性尚未明确。因此，除了继续探索MRD对AML预后的判断价值，探索AML患者诊断时的基因特征与MRD早期转阴的相互关系也可能对理解AML病理机制和指导临床实践提供新的认识。
参考文献:
[14]中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组.中国成人急性髓系白血病(非急性早幼粒细胞白血病)诊疗指南(2021年版).中华血液学杂志,2021,42(8):617-623.
[16]苏龙,谭业辉,林海,等.基于CSF3R突变与治疗后微小残留病对CEBPA双突变急性髓系白血病预后再分层研究.中华血液学杂志,2022,43(12):1021-1027.
[30]金焱,汪安友,王兴兵,等.多参数流式细胞术动态监测急性髓系白血病微小残留病的临床研究.中国实验血液学杂志,2022,30(3):737-743.
基金资助:CDCA5作为白血病预后指标和治疗靶标的研究(2020-ZD-68);
文章来源:刘恒,李子坚.MRD对急性髓系白血病预后评价作用的研究进展[J].中国实验血液学杂志,2024,32(02):625-629.
急性髓系白血病(AML)属于血液内科的常见病。根据流行病学的调查研究[1]结果显示，近年来我国AML的患病率呈攀升趋势，且已成为儿童最为常见的恶性肿瘤。目前临床上以化疗作为AML患儿的首选治疗手段，能有效提高患儿的生存率。
2024-07-11
急性髓系白血病(acute myelogenous leukemia, AML)在成人中发病率较高，其发病机制目前尚未完全明确，可能与病毒感染、遗传、化学物质刺激等因素有关，主要来源于髓系造血干祖细胞，发病后将会侵犯骨髓、血液及周边正常组织，对患者生命安全威胁较大。尽管部分患者可通过化疗缓解病情，但70%左右的患者缓解后极易出现复发的情况。
2024-07-10
慢性髓细胞性白血病(CML)常被称为慢性粒细胞白血病，其特征是染色体 t(9;22)(q34;q11)形成费城(Ph)染色体和BCR-ABL1融合基因。CML在儿童中相对罕见，占所有儿童白血病的2%～3%,在18岁以下的CML患儿中，发病的中位年龄为10～12岁[1]。随着酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的出现，TKI逐渐取代造血干细胞移植治疗成为CML的一线治疗方法[2]。
2024-06-17
白血病是一类以异常造血细胞恶性增殖、分化受阻、凋亡受抑并造成正常血细胞减少为特征的疾病，发病率在肿瘤疾病中居第6位[1]。其中，急性粒-单核细胞白血病是由粒细胞和单核细胞系同时发生恶性增生所导致的急性白血病，其发病人数约占急性髓系白血病（acute myeloid leukemia,AML）发病人数的15%[2]。该病发病诱因多而复杂，且目前的治疗药物价格昂贵、副作用大，治疗预后不佳[3]。
2024-06-14
慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia, CLL)是一种淋巴增殖性疾病，发病人群大多为老年人，近年来发病率呈逐渐增长的趋势[1,2]。程序性死亡受体(programmed cell death1,PD-1,CD279)可以参与机体肿瘤的免疫逃逸，因此研究PD-1免疫抑制剂，对CLL进行免疫治疗具有重要意义。PD-1与受体PD-L1结合后，可诱导T细胞失活或凋亡，使机体的抗肿瘤作用显著下降[3,4,5,6]。
2024-06-05
急性髓系白血病(acute myeloid leukemia, AML)是一种血液系统恶性肿瘤，具有高度特异性，多发于中老年人群中，由于老年患者自身年龄较大，多伴有基础性疾病，器官功能处于退化状态，对于化疗治疗耐受度较差，再加上疾病自身即存在较高的不良细胞遗传学频率，分子性改变等，导致患者的治疗难度增加，整体预后较差[1]。
2024-06-04
急性髓系白血病(acute myeloid leukemia, AML)是一种髓系造血干细胞或者祖细胞的恶性疾病，占儿童急性白血病的15%～20%,柔红霉素(daunorubicin, DNR)是治疗AML的一线用药，尽管大部分患儿经DNR治疗实现了初始诱导缓解，但化学治疗耐药仍是治疗失败的关键因素。因此，探寻儿童AML化疗耐药的潜在机制和治疗新策略尤为重要[1]。
2024-05-31
急性髓系白血病(acute myeloid leukemia, AML)是一种髓系造血干细胞或者祖细胞的恶性疾病，占儿童急性白血病的15%～20%,柔红霉素(daunorubicin, DNR)是治疗AML的一线用药，尽管大部分患儿经DNR治疗实现了初始诱导缓解，但化学治疗耐药仍是治疗失败的关键因素。因此，探寻儿童AML化疗耐药的潜在机制和治疗新策略尤为重要[1]。
2024-05-30
急性白血病（acute leukemia,AL）是一种具有克隆性和侵袭性的造血系统恶性肿瘤。研究显示，随着现代诊疗技术的不断发展，AL患者5年生存率显著提高，但该病仍难以治愈，患者需要承受生理困扰、情绪障碍等压力，普遍存在自我感受负担和支持性护理需求。既往研究表明，成年AL患者焦虑发生率为50.70%，抑郁发生率为43.70%。
2024-05-22
急性白血病（acute leukemia,AL）是一种具有克隆性和侵袭性的造血系统恶性肿瘤[1]。研究[2]显示，随着现代诊疗技术的不断发展，AL患者5年生存率显著提高，但该病仍难以治愈，患者需要承受生理困扰、情绪障碍等压力，普遍存在自我感受负担和支持性护理需求。既往研究[3]表明，成年AL患者焦虑发生率为50.70%，抑郁发生率为43.70%，患者的抑郁水平与家庭韧性呈负相关。家庭韧性是家庭面对逆境或压力时帮助家庭从危机中恢复的一种特质和属性[4]。
2024-05-21
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主管单位：国家卫生健康委员会
主办单位：中华医学会,山西省肿瘤研究所,陕西省肿瘤医院
出版地方：山西
专业分类：医学
国际刊号：1009-9921
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