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伴GATA2基因突变的急性髓系白血病患者的临床特征及预后分析
摘要：目的：探讨伴有GATA2基因突变的急性髓系白血病（AML）患者的临床特征、共存突变基因及其对预后的影响。方法：回顾性分析2008年1月至2021年1月就诊于解放军总医院第一医学中心血液科的370例初诊AML患者的临床资料，应用二代基因测序技术检测其突变基因，分析AML中GATA2突变患者的临床特征、GATA2突变的共变基因及GATA2突变对预后的影响。结果：370例AML患者中，共23例（6.2%）患者检测到GATA2突变。与GATA2未突变组相比，GATA2突变组患者多属于正常核型（P=0.037）且多处于低危细胞遗传学分层（P=0.028）,CEBPAdm、NRAS在GATA2突变组的发生率显著高于GATA2未突变组（P=0.010,P=0.009），两组在性别、年龄、白细胞数、血小板数、血红蛋白、原始细胞数、诱导方案、CR率方面的差异均无统计学意义（P>0.05）。23例伴有GATA2突变的患者中主要共存基因突变依次为CEBPAdm、NRAS（均为39.1%）,NPM1、FLT3、TET2、WT1（均为17.4%）,ASXL1、IDH1（均为13.0%）。生存分析结果显示，在整个队列中，伴GATA2突变组患者与不伴GATA2突变组患者5年总生存（OS）及无白血病生存（LFS）率无统计学差异（P=0.306,P=0.308）；在306例不伴CEBPAdm的患者中，GATA2突变组患者较GATA2未突变组患者5年OS率及LFS率均有提高趋势，但差异未达统计学意义（P2=0.092,P=0.056）；而在64例伴CEBPAdm的患者中，GATA2突变组患者与GATA未突变组患者5年OS率无统计学差异（P=0.104），但GATA2突变组患者5年LFS率显著降低（P=0.047）。23例GATA2突变患者中，16例接受“3+7”诱导方案，其中12例接受异基因造血干细胞移植；7例接受“PDCAG”诱导方案，其中3例接受移植。“3+7”方案组与“DCAG”方案组相比，CR率无统计学差异（=1.000）。移植组较化疗组5年OS率及LFS率显著提高（P=0.021,P=0.020）。结论：GATA2突变显著多见于核型正常及低危细胞遗传学分层的m AML患者，与CEBPAdm、NRAS共突变显著相关。GATA2对预后的意义受CEBPAd共突变影响。GATA2突变患者诱导方案选择“3+7”方案或“DCAG”方案不影响其CR率，而选择异基因造血干细胞移植相较于化疗能显著改善预后。
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急性髓系白血病（AML）是一组造血系统的髓系原始细胞恶性克隆性疾病，约占成人急性白血病的80%，具有高度异质性，不同患者在疾病病程及预后方面具有广泛的差异[1]。随着二代测序（nextgeneration sequencing,NGS）技术的蓬勃发展，AXSL1、RUNX1、TP53等许多基因突变为疾病的精准分层、预后评估以及治疗指导提供了有效的参考[2,3]。
GATA2基因定位于染色体3q21.3区域，编码由474个氨基酸组成的转录因子GATA2蛋白，控制造血细胞的增殖和分化。研究表明，该基因突变引起的缺陷会导致血液系统肿瘤性疾病[4,5]。目前，GATA2基因突变在AML患者中的临床特征及预后研究较少，GATA2基因突变对预后的影响尚存在争议，有研究报道伴GATA2突变的AML患者的预后显著优于非突变者[4,6]，也有研究显示伴GATA2突变并不能改变AML患者的临床结局[7]。本研究回顾性分析了解放军总医院第一医学中心血液科370例AML（非M3）患者中GATA2突变患者的临床特征、共变基因，初步探索了GATA2与CEBPAdm共突变以及造血干细胞移植对预后的影响。
一、病例和方法
病例资料
2008年1月至2021年1月就诊于解放军总医院第一医学中心的370例AML患者纳入研究，所有病例均符合WHO诊断标准[8]。纳入标准：(1)接受完整化疗方案患者；(2)有完整随访数据患者；(3)接受至少3个疗程阿糖胞苷化疗或最终选择造血干细胞移植的患者。排除标准：(1) M3型急性髓系白血病患者；(2)非初治患者；(3)无基因测序数据的患者；(4)患其他血液系统疾病患者。
基因检测方法
抽取患者骨髓样本2 ml,EDTA抗凝，分离骨髓单个核细胞，常规提取出基因组DNA，采用第二代测序技术Illumina Sequencing程序对血液恶性疾病相关的基因突变进行目标区域PCR富集和高通量平行测序，平均测序深度为1 000x，灵敏度1%，获得的数据采用相应的标准筛选后进行重新排列和重新校准，得到基因突变信息参数均为推荐参数。
治疗方案
患者诱导化疗方案选择标准“3+7”或“DCAG”化疗方案，诱导缓解后根据个人意愿以及供者、经济和身体状况等因素继续行巩固治疗（4-6周化疗）或行异基因造血干细胞移植。(1)“3+7”化疗方案：去甲氧柔红霉素10 mg/（m2·d）或柔红霉素45mg/（m2·d),3 d+阿糖胞苷100 mg/（m2·d),7 d;(2)“DCAG”化疗方案：地西他滨20 mg/（m2·d),5d+阿糖胞苷[（60岁以下标准方案为100或200 mg/（m2·d），老年姑息方案为10或20 mg/（m2·d),5 d]+阿柔比星10 mg/（m2·d),5 d+粒细胞集落刺激因子300μg/d至中性粒细胞恢复）；(3)移植预处理方案参见文献[9,10]。
疗效评价
随访截止时间为2021年7月28日，随访资料来源于住院病历、门诊病历及电话随访记录。中位随访时间为38.0(2.9-145.8）个月。总生存（OS）时间：从确诊到任何原因引起死亡或随访终止的时间。无白血病生存（LFS）时间：获得完全缓解（CR）的患者，从CR之日到白血病复发、死亡或随访终止的时间。疗效标准的判定标准参照《中国成人急性髓系白血病（非急性早幼粒细胞白血病）诊疗指南（2021年版）》[11]。
统计学分析
采用SPSS 22.0软件进行统计学分析，符合正态分布的定量资料以均数±标准差表示，采用t检验或方差分析；否则采用非参数秩和检验，并以中位数（范围）表示。分类资料采用卡方检验或Fisher确切概率法。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线。P<0.05为差异有统计学意义。
二、结果
伴GATA2基因突变患者的临床特征
370例AML患者中，GATA2突变23例（6.2%）。23例GATA2突变患者中，正常核型14例，异常核型9例，包括t(8;21),inv(16),inv(3)等。与GATA2未突变组相比，GATA2突变组患者多属于正常核型（P=0.037）且在细胞遗传学分层中多分布于低危组（P=0.028）；两组在性别、年龄、白细胞数、血小板数、血红蛋白、原始细胞数、诱导方案、CR率方面均无统计学差异（P>0.05）（表1）。
GATA2共存基因突变情况
对上述370例AML患者进行突变基因检测并进行统计分析，共检测出59种基因突变类型，突变率超过10%的基因由高到低依次是CEBPA、NRAS、DNMT3A、FLT3-ITD、NPM1、TET2，基因突变具体分布情况详见图1A-C。CEBPAdm、NRAS在GATA2突变组的发生率显著高于GATA2未突变组，差异具有统计学意义（P=0.010;P=0.009）（表1）。
23例伴有GATA2基因突变的患者中检出共变频率≥10%的突变基因依次为CEBPAdm、NRAS（均为39.1%,9/23),NPM1、FLT3、TET2、WT1（均为17.4%,4/23),ASXL1、IDH1（均为13.0%,3/23）；按基因功能分类后，GATA2共存基因突变发生率由高到低依次是信号转导通路基因（60.9%,14/23）、表观遗传基因（56.5%,13/23）、转录调节基因（56.5%,13/23）、剪接因子（8.7%,2/23）、黏连蛋白复合体（4.3%,1/23）、DNA损伤应答基因（4.3%,1/23）与细胞周期调控基因（4.3%,1/23）（图2）。
GATA2突变患者的预后分析
截至2021年7月28日随访结束，370例患者中共死亡182例（49.2%),GATA2突变组死亡8例（34.8%），未突变组死亡174例（50.1%）。生存分析结果显示，在所有AML患者中，23例伴GATA2突变的患者较347例不伴GATA2突变的患者5年OS率及LFS率无统计学差异（56.2%±12.2%vs 43.7%±3.1%,P=0.306;50.8%±12.9%vs 42.4%±3.0%,P=0.308）（图3A-B）。在306例不伴CEBPAdm的患者中，14例伴GATA2突变的患者较292例不伴GATA2突变的患者5年OS率及LFS率均有提高趋势，但差异无统计学意义（76.2%±12.2%vs 41.1%±3.4%,P=0.092;78.6%±11.0%vs 40.2%±3.3%,P=0.056）（图3C-D）。在64例伴CEBPAdm的患者中，9例伴有GATA2突变的患者与55例不伴GATA2突变的患者5年OS率无统计学差异（30.0%±17.5%vs 56.6%±8.0%,P=0.104），但伴有GATA2突变的患者5年LFS率显著降低（15.9%±14.4%vs 48.5%±7.6%,P=0.047）（图3E-F）。
23例GATA2突变患者中，16例接受“3+7”诱导方案，11例获CR,12例接受异基因造血干细胞移植；7例接受“DCAG”诱导方案，5例获CR，其中3例接受移植。接受移植的15例患者中有3例死亡，另外8例仅接受化疗的患者中有5例死亡。“3+7”组与“DCAG”组相比，CR率的差异无统计学意义（68.8%vs 71.4%,P=1.000）；化疗组死亡比例高于移植组，但差异没有统计学意义（62.5%vs 20.0%,P=0.071）（表2）。生存分析结果显示，23例GATA2突变患者中移植组较化疗组5年OS及LFS率显著提高，两者差异均有统计学意义（77.5%±11.6%vs 0,P=0.021;67.7%±14.0%vs 0,P=0.020）（图4A-B）。14例仅伴有GATA2突变而不伴CEBPAdm的患者中，移植组较化疗组5年OS率显著提高（P=0.040），同时LFS率也有提高趋势（P=0.093）。
三、讨论
GATA2突变在AML中的发生率较低，约3.6%-7.5%[6,12]，在儿童骨髓增生异常综合征（MDS）中为8.5%，在晚期MDS中为13.7%-15%[13,14]。本研究中，GATA2突变比例为6.2%(23/370），与文献报道基本一致；GATA2突变在正常核型中发生率高于异常核型，与Greif等[15]及Luesink等[16]的研究结果一致。Hou等[6]研究指出，GATA2突变的AML中检出共变频率≥10%的基因为CEBPAdm(85%）、TET2(20%）和NRAS (15%）；在Fasan等[4]的研究中，GATA2突变的AML中检出共变频率≥10%的基因仅CEBPAdm(85%)1种。多项研究表明，CEBPAdm与GATA2共变具有显著相关性[4,6,15]。本研究结果显示，伴GATA2突变的AML患者常见突变基因为CEBPAdm、NRAS、NPM1、FLT3、TET2、WT1、ASXL1、IDH1等，涉及表观遗传、转录调节和信号转导通路等，这与本中心使用的靶向测序技术覆盖的基因较多有关，还需要更大规模的数据来加以验证。
目前关于GATA2突变对AML及伴CEBPAdm的AML预后的影响存在争议。有文献报道，伴GATA2突变的AML患者的预后显著优于未突变者[4,6],Hou等[6]对接受标准化疗的154例AML患者进行预后分析，结果显示伴GATA2突变（20例）较不伴GATA2突变（134例）的患者OS及LFS时间显著延长；Grossmann等[17]的研究也显示GATA2突变的AML患者预后良好；但有些研究显示存在GATA2突变不会改变伴CEBPAdm突变患者的临床结局[7,15,18]。本研究结果显示，伴与不伴GATA2突变的AML患者5年OS及LFS无统计学差异，在未发生CEBPAdm突变的306例患者中，伴GATA2突变者5年OS及LFS均有延长趋势，而在发生CEBPAdm突变的64例患者中，伴GATA2突变者5年LFS率显著缩短。Wang等[19]的研究中同样观察到伴GATA2突变的患者具有较低的累计复发率和较长的无复发生存率。综合本研究结果进行分析显示，GATA2突变多见于正常核型及低危细胞遗传学分层患者，与CEBPAdm具有显著相关性，且GATA2与CEBPA同属于转录调节基因，提示两种基因间或许存在某种关联，从而导致GATA2对预后的意义会受到CEBPAdm的影响。
GATA2突变的AML患者采用“3+7”和“DCAG”两种诱导化疗方案CR率分别达到68.8%和71.4%，两种方案诱导缓解疗效可观，且未见统计学差异（P<0.05）。Shiba等[20]针对伴GATA2突变的M3型AML的研究发现，化疗组存活率（100%）较移植组（50%）高。本组23例伴GATA2突变的非M3型AML患者中，移植组5年OS及LFS较化疗组显著延长，提示在非M3型AML中，虽然两种化疗方案CR率高达70%左右，但化疗的远期生存却不及造血干细胞移植。因此，对于伴有GATA2基因突变的患者或可采用更加积极的治疗手段，化疗获CR后应尽量创造条件进行造血干细胞移植，以改善患者的预后。另外，本研究存在1例AML伴inv(3)(q21.3q26.2)或t(3;3)(q21.3;q26.2);GATA2,MECOM的患者，其发病年龄较轻，3次诱导仍不能达CR，移植后7天复发，221天死亡，移植也难以改善其预后（表2例22），与Ottema等[21]及Merz等[22]报道的此独特遗传实体对化疗反应极差以及长期预后不佳的特点相符。
迄今为止，GATA2突变与CEBPAdm共突变的显著相关性已被广泛报道[4,15,23]，但GATA2突变的预后特点仍较少被关注，本研究为深入探索伴GATA2突变患者的预后分层提供了参考依据。本研究中GATA2突变病例数有限，结果可能存在偏倚，仍需要多中心、大样本、前瞻性的研究进一步证实，相信未来能够做到精确的预后判断和治疗。
参考文献:
[2]周柰岑,李国辉,秦炜炜,等.伴ASXL1基因突变的急性髓系白血病患者的临床特征及预后分析.中国实验血液学杂志,2021,29(6):1741-1745.
[11]中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组.中国成人急性髓系白血病(非急性早幼粒细胞白血病)诊疗指南(2021年版).中华血液学杂志,2021,42(8):617-623.
[14]安文彬,刘超,万扬,等.GATA2突变相关儿童原发性骨髓增生异常综合征临床及分子生物学特征.中华血液学杂志,2019,40(6):477-483.
基金资助:国家自然科学基金(Nos.82200169,82070178,81770203,81700122,81270610);北京市自然科学基金(No.7222175);军队卫勤保障能力创新与生成专项(21WQ034);保健专项科研课题重点项目(21BJZ300);中国国家重点研发计划(2021YFA1100904);
文章来源:单若琪,黄赛,谷振阳,等.伴GATA2基因突变的急性髓系白血病患者的临床特征及预后分析[J].中国实验血液学杂志,2024,32(02):327-334.
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专业分类：医学
国际刊号：1009-9921
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