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异柠檬酸脱氢酶突变阳性急性髓系白血病的研究进展

2024-04-03 37 上传者：管理员

摘要：异柠檬酸脱氢酶(IDH)是参与多种代谢和表观遗传过程的酶。在大约20%的急性髓系白血病(AML)患者中可检测到IDH突变，突变的IDH酶获得新的致癌酶活性，并将α-酮戊二酸(α-KG)转化为肿瘤代谢物2-羟基戊二酸(2-HG),后者在细胞中以高水平积累并阻碍α-KG依赖性酶的功能，包括表观遗传调节因子，从而导致DNA高甲基化、基因表达的异常、细胞增殖和异常分化，并促进白血病的疾病进展。IDH突变根据突变的位置和其他同时发生的基因组异常，对AML患者的预后产生不同的影响。本文将IDH阳性AML的基因改变、预后以及IDH抑制剂的最新研究进展作一概述。

关键词：
AML
IDH抑制剂
IDH突变
基因水平
急性髓系白血病
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急性髓系白血病(AML)是一种髓系恶性疾病，其特征是髓系造血干祖细胞不受控制的克隆增殖[1],AML在基因水平上具有高度异质性，且存在多种与AML预后相关的异常基因表达及突变。近年来，随着人们对AML的突变和表观遗传学基因的深入研究，为精准医学的生物学靶点奠定了基础，其中值得关注的发现是识别异柠檬酸脱氢酶(IDH)基因中的突变热点，IDH基因的体细胞突变在胶质瘤、结肠癌、软骨肉瘤等实体瘤和血液系统恶性肿瘤中都有描述。2009年Mardis等[2]首次报道了AML中IDH突变的存在，大约20%的AML携带IDH1或IDH2突变。这些关键代谢酶的反复突变阻断正常骨髓分化促进白血病的发生并在不同程度上影响AML患者的预后。本文将对IDH阳性AML的基因改变、预后等最新研究进展作一综述。

1、IDH生物学功能

IDH是三羧酸循环中细胞呼吸的关键酶之一，人类基因组有5种IDH基因，编码3种不同的IDH酶，分别是IDH1、IDH2和IDH3,其中IDH1定位于细胞质和过氧化物酶体中，IDH2和IDH3定位于线粒体基质[3],能将异柠檬酸盐转化为a-酮戊二酸(α-KG),以及烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate acid, NADP+)到还原性烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, NADPH),从而促进大量需要α-KG作为共底物的细胞质和核双加氧酶的活性。α-KG是许多脱氧酶的辅助因子，参与调节各种关键的生物过程，包括核酸修复、缺氧反应、染色质修饰和脂肪酸代谢，异柠檬酸盐转化为α-KG的过程中，IDH1和IDH2生成NADPH,IDH3生成NADH,NADPH和NADH是脂质生物合成的还原剂，也是保护细胞免受氧化应激和辐射损伤的抗氧化剂[4]。

IDH在AML中的突变

在AML中IDH的突变发生在酶活性位点的保守精氨酸残基上，特别是IDH1的R132位点和IDH2的R140位点或R172位点(不太常见)[5] ,这3个残基位于酶的活性位点，从而直接影响酶的催化性能，使异柠檬酸到α-KG的正常三羧酸循环中断，同时赋予突变的IDH蛋白一种新的致癌酶活性，即α-KG转化为2-羟基戊二酸(2-Hydroxyglutaric acid, 2-HG),后者作为一种肿瘤代谢物在细胞中显著积累[6],结合并竞争性抑制许多α-KG依赖的双加氧酶，其抑制的潜在靶点主要包括含JmjC结构域的组蛋白去甲基化酶(JmjC KDMs)、TET甲基胞嘧啶双加氧酶2(TET2)和脯氨酰羟化酶(PHD),这些酶是表观基因组和氧敏感机制的重要调节因子，JmjC KDM发挥去甲基化作用以调节基因表达和细胞分化，TET2通过将5-甲基胞嘧啶转化为5-羟甲基胞嘧啶参与DNA去甲基化过程，抑制这两种酶将导致组蛋白和DNA“高甲基化”[7],从而损害造血干细胞的分化和成熟，导致造血分化阻滞及AML的发生。此外，PHDs是催化缺氧诱导因子1α(HIF-1α)降解的调节蛋白，也可以被促进肿瘤发生和进展的2-HG抑制[8]。

研究报道，约20%的AML患者存在IDH1或IDH2突变，突变频率分别为6%-16%和8%-19%,并随着年龄的增加而增加，且二者互相排斥，极少发现患者同时存在IDH1或IDH2共突变[5],IDH突变的患者往往年龄较大，中位发病年龄为67岁，患者细胞计数和中性粒细胞减少更严重，多见于中危组，尤其是正常核型的患者[9]。迄今为止尚未报道IDH3基因的致癌突变。

2、IDH突变与AML的预后

目前，关于IDH突变对AML预后影响的报道存在很大争议，早期数据提示IDH突变与AML的不良结局有关，越来越多的证据表明IDH突变对AML患者预后的影响可能与突变的具体位置和共突变状态有关。IDH突变的AML患者往往可能存在其他基因突变，相比之下，IDH2突变的患者往往比携带IDH1突变的患者预后更好，且与IDH2R140突变相比，IDH2R172突变患者CR率较低，复发率高[10]。一项纳入319例AML强化化疗患者的临床研究结果表明，IDH1突变与NPM1和DNMT3A突变显著相关，但与TET2突变相互排斥；在IDH1突变患者中，NPM1突变的存在是预测总生存期(OS)改善的唯一变量；在IDH2R140突变的患者中，正常核型和NPM1突变可预测更好的OS,同时存在DNMT3A突变则可缩短OS;NPM1突变与更好的无病生存期(DFS)相关，而DNMT3A突变的存在与较短的DFS相关；在IDH2R172突变的AML中，血小板计数是OS多变量模型中保留的唯一变量[11]。

此外，在AML患者的血清中检出高水平的2-HG,表明其可能是一个良好的诊断、预后无创生物标志物[12]。有研究报道，IDH突变的存在与血清2-HG水平升高呈正相关，2-HG浓度高于700 ng/ml可预测AML患者的IDH突变状态，检测该代谢物对符合特定治疗条件的患者进行分层具有相关性[13]。然而，Lo Presti等[6]评估了2-HG细胞内水平的预后价值，结果显示与预后良好相比，预后不良的患者表现出较低的2-HG水平，仍需要大数据进一步研究。

3、IDH抑制剂

IDH抑制剂是通过抑制2-HG的产生降低血清总2-HG水平并诱导突变的AML细胞分化来发挥抗肿瘤作用，目前，多种IDH突变体特异性靶向药物正处于不同的研究阶段。

艾伏尼布(AG-120)

艾伏尼布是一种口服IDH1R132位点抑制剂，一项早期研究评估了125例R/R AML患者使用艾伏尼布治疗的安全性和有效性，ORR为41.6%,CR率为21.6%,CR+CRh率为30.4%,在达到CR+CRh的患者中，21%的患者有深度缓解且未检测到残留的IDH1突变，分化综合征发生率为19%[14]。2018年7月FDA批准艾伏尼布用于不适合强化化疗的R/R AML患者的治疗，推荐剂量为500 mg, 1/d。Roboz等[15]研究结果显示，艾伏尼布单药治疗34名初治AML患者耐受性良好，可诱导持久的缓解和输血独立，CR率为30.3%,CR+CRh率为42.4%,mOS为12.6个月(95%CI:4.5-25.7),最常见不良反应为腹泻、疲劳和食欲下降，18%的患者出现分化综合征，但无需停止治疗。2019年FDA批准艾伏尼布为初治年龄≥75岁或不适合强化疗AML成人患者的一线治疗。

鉴于其单药治疗有效性，DiNardo 等[16]评估了艾伏尼布联合阿扎胞苷在23例初治AML患者中的耐受性(NCT02677922),预期安全性与每种药物的单药治疗一致，ORR为78.3%,CR率为60.9%,预估12个月OS为82.0%,在完全缓解的患者中，69%的患者骨髓单个核细胞中突变的IDH1等位基因被清除，治疗相关不良反应为中性粒细胞减少、贫血、血小板减少和QT延长，特别关注的不良反应包括IDH分化综合征、QT延长和白细胞增多。Montesinos等[17] Ⅲ期双盲安慰剂对照研究中不适合诱导化疗的IDH突变AML患者艾伏尼布联合阿扎胞苷治疗比阿扎胞苷单药治疗有显著的总体生存获益(NCT03173248),中位随访12.4个月，无事件生存期明显长于对照组。最近，异体造血细胞干移植治疗IDH1突变AML后艾伏尼布维持治疗的多中心I期试验结果发现艾伏尼布作为HCT后的维持治疗是安全且耐受性良好的[18]。

4、恩西地平(AG-221)

恩西地平是一种口服IDH2抑制剂，Stein等[19]报道了恩西地平在176例R/R AML患者中优异的临床疗效，ORR为40.3%,CR率为19.3%。另一项研究报道，214例R/R AML患者同样接受了恩西地平治疗，CR率为19.6%,ORR为38.8%[20]。基于此，2017年FDA批准恩西地平用于治疗IDH2突变的R/R AML患者，推荐剂量为100 mg, 1/d, 直到疾病进展或无法耐受的不良反应。

IDH抑制剂联合阿扎胞苷可以直接或间接降低DNA甲基化水平，并对诱导细胞分化具有协同作用。DiNardo等[21]研究结果表明，与阿扎胞苷单药治疗相比，恩西地平联合阿扎胞苷疗效显著(NCT02677922),总体缓解率显著提高。文献报道，AML患者接受恩西地平和阿扎胞苷联合治疗后达到CR,复发时，接受维奈托克联合其他两种药物治疗，疗效显著，表明恩那西尼、低甲基化药物和维奈托克的组合可能是这类难治性AML患者的有效治疗选择[22]。Fathi等[23]对17例AML同种异体造血细胞移植(HCT)后的患者给予恩西地平维持治疗是安全的，且耐受性良好，两年PFS和OS分别为69%和74%,具有初步治疗性，其作为HCT后的维持治疗，值得进一步研究。此外，一项大型meta分析评估了IDH抑制剂在AML中的耐受性和疗效，结果显示，IDH抑制剂是治疗R/R AML患者的一种有效的治疗方法，而对于初治患者，由于CR率低，IDH抑制剂可能不是最佳治疗药物，其安全性是可控的，但应始终关注引起的分化综合征不良事件[24]。Wang等[25]的网络荟萃分析对奈托克与艾伏尼布/恩西地平治疗IDH突变初治AML患者进行了比较，维奈托克联合阿扎胞苷比恩西地平联合阿扎胞苷显著改善了患者的生存率。

5、其他IDH抑制剂

Vorasidenib是一种有效IDH1和IDH2突变的双重抑制剂，能够穿透血脑屏障，在胶质瘤中显示出初步抗肿瘤活性[26],其在晚期血液系统恶性肿瘤的临床试验正在进行中(NCT02492737)。Olutasidenib是另一种新的选择性IDH1抑制剂，研究表明Olutasidenib(联合或不联合阿扎胞苷)耐受性良好[27],在IDH1突变的AML患者中显示出有意义的临床活性，该项 1 期研究的结果为在多个骨髓恶性肿瘤患者群体中继续评估Olutasidenib提供了依据，其是有前景的候选药物之一。

5、IDH抑制剂耐药机制

由于2-HG在肿瘤发生发展中起关键作用，靶向IDH抑制2-HG的产生被认为是抑制肿瘤细胞恶性增殖的有效策略。然而，单纯使用抑制剂或生物技术降低2-HG水平并不能抑制IDH突变癌细胞的增殖和迁移，尽管疗效显著，但耐药性也很惊人，约57%的患者由于多种耐药机制最终复发并已成为IDH突变型AML靶向治疗的主要问题[28]。复发通常源于对IDH靶向治疗的获得性耐药和循环中2-HG水平的增加，了解复发性AML的分子特征和生物学机制是研究克服继发性耐药的新治疗方案的重要基础。

目前耐药机制仍不完全清楚，近年的研究在分子水平上探讨了这种获得性耐药的可能机制，多认为受体酪氨酸激酶(RTK)通路突变、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路激活、表观遗传调控、白血病干细胞转录调控相关的基因启动子显著高甲基化，获得性耐药包括继发性IDH突变、IDH1和IDH2之间亚型切换、TK通路突变、克隆进化与选择、线粒体氧化增强等密切相关[8,29]。为了更好地研究耐药机制，开发检测耐药突变的新型有效的方法也同样重要，如二代测序(NGS)和单细胞RNA测序(sc- RNA-seq)。总之，单纯使用IDH抑制剂或生物技术降低2-HG水平并不能抑制IDH突变癌细胞的增殖和迁移，未来应重点研发更有效的IDH抑制剂或与其他药物联合治疗，以克服耐药性和改善缓解持续时间。

6、结语

AML患者的预后仍然很差，尤其是老年和R/R患者，部分原因是缺乏新的有效治疗方法，IDH突变在AML中较常见但其预后仍存在较大争议，需要更多的临床研究进一步证实。自IDH突变基因在AML中被识别以来，短时间内，FDA批准了几种针对该靶点的药物，该类患者的治疗取得了突破性的进展，尽管如此，IDH抑制剂耐药性不容忽视，未来仍需要大规模的临床研究了解其耐药机制以便加快更有效药物的研制和新的治疗方案的制定。

基金资助:青海省科技厅自然科学基金项目(2020-ZJ-956Q);青海省“昆仑英才·高端创新创业人才”计划(青才人字[2020]18号);

文章来源:冶芳,马婕.异柠檬酸脱氢酶突变阳性急性髓系白血病的研究进展[J].中国实验血液学杂志,2024,32(02):630-633.