首页 > 论文范文 > 医药卫生论文 > 医学毕业论文 > 妇产科学毕业论文 > 子宫内膜异位症恶性转化的临床研究

子宫内膜异位症恶性转化的临床研究

2020-08-08 207 上传者：管理员

摘要：子宫内膜异位症(endometriosis,EMs)，指子宫内膜组织出现在子宫体以外的部位，异位内膜可侵犯全身任何部位，虽然EMs在形态学上呈良性表现，但在临床行为学上具有类似恶性肿瘤的特点。1925年Sampson博士首次描述了EMs转化为恶性的能力，近年来，随着EMs发病率的提高，恶性转化率也相应地不断提升，国内外大量的病例报道和文献综述描述了EMs的恶性转化，EMs恶变的细胞类型通常为透明细胞癌(clear cell carcinoma,CCC)和子宫内膜样癌(endometrioid carcinoma,EC)[1]，恶变机制的相关研究很多，但无确切的发病机制，现将EMs恶性转化的研究进展做一综述，旨在提高临床医生对EMs恶性转化的认识及未来对于EMs相关恶性肿瘤的筛查与预防。

关键词：
子宫内膜异位症
子宫内膜样癌
恶性肿瘤
恶性转化
透明细胞癌
加入收藏

1、子宫内膜异位症恶性转化的诊断标准

1925年Sampson博士首次提出了恶性肿瘤起源于EMs的观点，Sampson和Scott制定了组织病理学诊断标准:(1)在同一病灶中癌症组织与异位子宫内膜并存;(2)排除其他原发性肿瘤;(3)癌灶与异位内膜有相同的组织学来源;(4)有组织学证实从良性EMs到癌症的转变[1]。临床上能满足这4个条件的病例很少，仅第4条就需要很多年才能证实，上皮性肿瘤的发展时间至少为15年[2]，另外，由于肿瘤组织的生长掩盖了异位的内膜，加之病理医生的取材限制，这就导致诊断的困难，使EMs相关的恶性肿瘤报道减少，临床上许多的研究，都不是通过病理组织学标准筛选患者，而是通过流行病学统计的，即使是通过这种方法，EMs的恶变率在我国也仅为1%左右。

2、子宫内膜异位症恶变的风险因素

何政星等[3]认为EMs恶变的风险因素有年龄、绝经状态、雌激素高水平、结节及包块、孕产次、达那唑等药物治疗。雌激素与妇科肿瘤的发生有关，雌激素升高可刺激异位的内膜增生并向恶性转化，很多的研究表明异位的子宫内膜局部雌二醇的浓度升高及芳香化酶的活性升高。孕激素一般情况下会拮抗雌激素，但是在EMs患者身上我们发现，大部分患者有孕激素抵抗状态，这也使得雌激素的作用加重[4,5,6,7,8]。所以，对于EMs患者术后是否应用雌激素目前还尚未有明确的要求[9]。

EMs恶变的风险因素可能还与环境因素相关，多氯联苯与二噁英通过调节免疫和内分泌功能而影响EMs的病理生理学，许多研究人员已经在体内和体外进行了技术研究[10]。

3、子宫内膜异位症恶性转化的基因和分子生物学机制

近年来，研究表明非典型子宫内膜异位增生是EC和CCC的前兆，打破了一直以来EMs为恶性肿瘤后期发展的危险因素的观点，分子遗传学提供了相应的证据。非典型细胞增生到卵巢透明细胞癌(ovarian clear cell carcinoma,OCCC)的发生需暴露于氧化应激、炎症、糖酵解和免疫抑制状态的特定微环境，可能发生在恶性转化之前。

氧化应激的影响可能导致反应性毒性中间体的形成，从而导致DNA损伤[11];在EMs和EMs相关的卵巢癌(endometrium-associated ovarian cancer,EAOC)中也发现了体液免疫的激活，补体通路是EAOC中最显著的失调免疫通路，因此有前景的免疫标志物可能成为潜在的治疗靶点[12];炎症可导致DNA的损伤和突变，从而促进肿瘤的生长和进展，但目前尚缺乏证据;雌二醇刺激环氧化酶-2，导致前列腺素E 2(prostaglandin E 2,PGE 2)的生成增加，PGE 2参与了肿瘤的进展，但也刺激进一步的芳香化酶的活性，形成了有利于持续雌激素形成的正反馈，而且在EMs活跃的患者中雌激素受体表达水平也高[13]。杂合性缺失是肿瘤抑制基因失活的区域，它是向恶性肿瘤转化发展的中心[14,15]，良性EMs向恶性肿瘤发展中，杂合性缺失也将增加。此外，在卵巢子宫内膜异位囊肿、EC、CCC中发现了PTEN基因的体细胞突变，Wiegand K C等[16]发现ARID1A突变存在于EMs相关的卵巢癌中(EC和CCC)中，而且ARID1A的失活发生在这些肿瘤发展的早期即在EMs恶性转化的进程中，OCCC还与基因PIK 3 CA有关[17,18,19,20]，其他基因也有助于PIK 3 CA的活化如PIK 3 R1和PTEN及染色质重塑复合物的失调(ARID1B和SMARKA 4)，在CCC中染色体20 q 13.2、8 q和17 q上可反复检测到扩增。

下一代测序(NGS)可能导致识别驱动突变和EAOC相关的潜在通路，可以预测其转化为卵巢癌的风险，有助于早期诊断，对精准医疗和风险评估有重大影响[21]。对于基因治疗还有待临床试验，特定基因的靶向药物由于各种原因在临床上也未正式投入使用，靶向药物的应用可减少化疗药物的不良作用，但是基因检测是值得提倡的，这为以后开发OCCC靶向药物及个体化治疗做了很好的铺垫。

4、子宫内膜异位症恶性转化的预防和筛查

对于EMs相关的EC和CCC，预防性的口服避孕药也是一个不错的选择，临床上在观察了许多病例后发现口服避孕药能够降低EMs患者患卵巢相关EC和CCC的风险。

关于是否使用预防性手术，临床上存在巨大的争议，手术时机的选择尤为重要，有人认为在腹腔镜下切除所有的异位病灶能使EMs妇女患卵巢癌的风险降低70%，但是临床上深部浸润性EMs的病灶腹腔镜下是很难切除完全的，这就使这一数据很大程度上不具有可信性。预防性手术的原理是从EMs的发病机制出发的[22,23,24]，与防止经血逆流、子宫内膜细胞播散到卵巢和炎症有关，预防性手术包括:子宫切除术、输卵管结扎术、输卵管切除术、输卵管卵巢切除术[25,26]，具体术式的选择是有一定要求的，对于无生育要求并具备卵巢癌高风险因素的患者应该首先进行输卵管切除术，随后再进行卵巢切除术，这种方法是安全的，但是具体在临床上此项研究尚未开展起来，缺乏循证医学依据[27]。预防性切除输卵管和卵巢可减少异位妊娠、输卵管积水等病变，但同时也带来了术后激素水平下降、心血管疾病风险增加、骨质疏松等并发症。

Joo-Hyuk son等[28]做了一项回顾性分析，75%的CCC是在EMs背景下确诊的，这些患者的年龄大部分都在30～40岁之间，从EMs发展到CCC的平均发病时间约为4年，对于没有任何症状的EMs患者通常恶性转化为较小的肿瘤，并且复发率较低，所以对于这方面的患者，在35岁之后应该每隔1年进行复查。

EMs相关的卵巢癌(endometrium-associated ovarian cancer,EAOC)在超声、CT和MR上出现各种典型的壁结节和厚间隔，壁结节可能是将EAOC与良性卵巢EMs区分开来的一个标志，良性卵巢EMs与EAOC患者囊液中的Hb及铁相关化合物含量有所不同，为此，Kobayashi H等[29]提出经阴道超声引导的红外系统组合新装置将被开发和应用于无创测量囊肿液体的Hb水平，MR弛豫测量技术可在分子水平上评估铁的浓度，无创的检查可避免诊断性手术，患者容易接受，临床医生的工作量也会相应地减少，无创技术的开发将给临床带来莫大的收益。

5、小结

EMs的发病率很高，恶性转化为卵巢癌、子宫内膜癌、阴道癌、输卵管癌的病例报道近年来有些升高，一方面是由于临床医生对EMs恶性转化知识的认识和接受提高，另一方面是EMs恶性肿瘤的检出率升高。卵巢和输卵管相关的EC和CCC的恶性程度都很高，我们在临床上发现这些疾病并确诊的时候已经是疾病的晚期，治疗方法和预后都是很棘手的问题，我们有信心有理由期待存在高危风险因素相关EMs患者的早发现、早治疗。在基因方面许多研究都有相对的相关性，没有较好的特异性和灵敏度，至于早期发现EMs的恶化在基因方面还是有待研究的，一旦基因研究具有明确的相关性，我们就能用基因检测来预防和筛选EMs恶化患者。在临床上用辅助诊断技术可大大减少临床工作量，建议新技术的开发和应用。对于EMs患者是否预防性进行卵巢和输卵管的切除，目前还有很多争议，毕竟手术所带来的创伤和并发症不是所有患者都可以接受的，而且预防性手术的费用及医疗资源是否会过度浪费，对于什么样的高危人群需要进行预防性手术，怎样才能避免EMs患者的恶化，这些问题也是我们目前所要考虑的。我们需要更多的临床资料去研究EMs患者恶化的病因，这将能指导我们有效的治疗。

参考文献：

[3]何政星,王姝,冷金花,等.子宫内膜异位症恶变的临床风险分析[J].中华妇产科杂志,2018,53(4):282-284.

[6]刘崇东,娄彤,董靖.子宫内膜异位症恶变[J].山东大学学报(医学版),2019,57(6):27-32.

刘学丽,范丽梅.子宫内膜异位症恶性转化的研究进展[J].中国计划生育和妇产科,2020,12(02):26-28.