细胞免疫是指T细胞在接受抗原刺激后形成的效应T细胞与靶细胞特异性结合导致靶细胞破裂死亡的免疫反应。T细胞按照免疫功能不同可分成辅助性T细胞(Th)、抑制性T细胞(Ts)、效应T细胞(Te)等若干亚群。Th细胞与宫颈病变的关系密切,可分泌白细胞介素(interleukin,IL)类细胞因子,发挥免疫调节作用,根据分泌的细胞因子不同分为不同的亚型,包括Th 1细胞和Th 2细胞等。Th 1细胞主要分泌IL-2、IL-1等,Th 2细胞主要分泌IL- 4、IL-6、IL-10等。随着研究不断深入,人们发现Th 17细胞在HPV感染引发的适应性免疫应答中也起着重要作用[5]。Th 17细胞主要分泌IL-17、IL-22、IL-23等。近年来检测这些白细胞介素类细胞因子与宫颈病变的关系成为研究热点,本文对近几年来国内外白细胞介素类细胞因子IL-2、IL-6、IL-17等与宫颈病变的相关研究进行总结,阐明其在宫颈病变中的预测价值。

1、白细胞介素-2在宫颈病变中的预测价值

1.1白细胞介素-2在宫颈病变中的作用

IL-2是Th 1相关细胞因子,在正常免疫功能中起调节作用,研究表明IL-2可以有效激活HPV感染后的免疫应答,具有明确的抗肿瘤作用[6,7]。IL-2在宫颈病变中的作用主要包括以下几点:①IL-2可以诱导NK细胞、细胞毒性T细胞的分化,当机体IL-2水平升高时,细胞毒性T细胞增多,机体抵抗力升高,抗肿瘤能力增强;②IL-2通过与IL-2R复合物结合促进淋巴细胞增殖,发挥抗肿瘤的作用;③IL-2可诱导干扰素的产生,共同发挥抗肿瘤的作用[7]。

1.2白细胞介素-2在宫颈病变中的预测价值

细胞因子IL-2已被证明在多种恶性肿瘤(如胃癌、结肠癌、直肠癌、乳腺癌等)中起重要作用,并且还可以作为一种预测因子,预测疾病的进展方向,由此IL-2作为抗肿瘤作用的细胞因子在宫颈病变中的价值也逐渐被重视。Li B等[8]研究发现在高危型人乳头瘤病毒(high risk human papillomavirus,HR-HPV)(+)的上皮内病变阴性(negative squamous intraepithelial lesion,NSIL)、轻度鳞状上皮内病变(low grade squamous intraepithelial lesion,LSIL)、高度鳞状上皮内病变(high grade squamous intraepithelial lesion,HSIL)3组中IL-2的表达水平随宫颈病变的严重程度逐渐降低,呈负相关关系(R=-0.551)。另外在对此研究进行统计学计算时发现,IL-2在宫颈病变中的灵敏度、特异度均较高。同时对NSIL进展为HSIL的风险预测阈值进行计算,认为IL-2可作为预测宫颈病变进展的重要指标。Zheng等[9]认为机体的IL-2即时表达水平可作为预测疾病进展的标志。徐愔烨[10]认为IL-2主要表达于宫颈组织的上皮层,随着宫颈病变程度的加重,IL-2的阳性表达减少,二者呈负相关关系(R=-0.574,P<0.01),这与Bohan的研究相一致,且弥补了Bohan等研究未纳入宫颈癌患者的局限性。赵书利等[11]也发现IL-2的表达水平随宫颈病变严重程度的增加逐渐降低,提出定期检测IL-2表达水平可预测宫颈疾病的发展方向。刘易斯等[12]研究提出宫颈病变患者只有合并HPV感染时,病变的程度才会受到IL-2的影响,此时IL-2的表达水平与病变程度呈负相关(R=-0.783,P<0.05)。王燕等[13]研究认为宫颈病变患者血清中IL-2的表达水平与HPV的感染及感染持续时间有关,持续时间越长,IL-2表达量越低,提出检测IL-2水平可为临床防治提供依据。张玲等[14]发现对HR-HPV持续感染的宫颈病变患者,IL-2的表达水平随病变的严重程度逐渐降低。周平乐等[15]研究表明HR-HPV病毒负荷量及宫颈病变的程度与血清IL-2的表达水平呈负相关。

2、白细胞介素-6在宫颈病变中的预测价值

2.1白细胞介素-6在宫颈病变中的作用

IL-6主要由Th 2细胞分泌产生[16],IL-6在宫颈病变中的作用主要包括:① 激活JAK-STAT 3、RAS-MAPK信号传导途径,促进肿瘤细胞生长、增殖、转移[17];② 促进血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的表达,促进新血管生成及肿瘤的生长;③ 促进B细胞增殖、分化;④ 直接或间接增强NK细胞的毒性和细胞毒性T细胞的活性[18]。多项研究证实IL-6通过这些复杂的作用方式在肿瘤的生长、转移中起重要作用。

2.2白细胞介素-6在宫颈病变中的预测价值

多数学者已评估了细胞因子IL-6的生物学特性与临床相关性,提出了IL-6的表达与宫颈癌的进展、转移相关,检测其表达水平对宫颈病变中有一定的预测价值。Bohan等[8]通过对检测不同疾病组(NSIL组、LSIL组、HSIL组)阴道灌洗液中IL-6的表达量时发现,IL-6的表达水平与疾病的发展呈正相关关系(R=0.897,P<0.05),但在HPV阴性与NSIL组中表达水平的差异无统计学意义。他们对所有的HR-HPV感染的患者进行了为期半年、3年的随访,发现对细胞因子IL-6进行评分可以预测HSIL的发生。赵书利等[11]通过对不同级别宫颈病变的患者进行研究,同样发现IL-6的表达水平与疾病发展呈正相关关系。赵婧[19]研究发现HR-HPV阳性组中IL-6阳性表达率,显著高于HR-HPV阴性组,HR-HPV的感染与IL-6阳性表达呈正相关(R=0.210,P<0.05)。谷倩云[20]研究认为宫颈微环境中IL-6的表达水平随宫颈病变级别升高而升高,可与IL-2结合作为预警指标,指示宫颈病变的发展。王燕翔等[21]研究表明血清IL-6表达水平随肿瘤分化程度升高而降低,随临床分期的升高而升高,可作为生物标志物判断宫颈癌患者肿瘤特性、临床分期,监测疾病的发展。综上表明,IL-6的表达水平可以作为监测疾病进展的分子标志物。

IL-6同样也是宫颈病变的预后因子,随着医疗水平的进步,人类宫颈癌的发病率总体呈下降趋势,但是宫颈癌患者的预后仍然很差,晚期宫颈癌患者的5年生存率仅40 %[22],因此了解宫颈病变涉及的分子事件、寻找到预测宫颈癌预后的标志物、完善治疗策略是目前的主要研究方向。Song Z等[16]在检测宫颈癌组织中IL-6的表达量时发现,IL-6宫颈癌组织中的表达与肿瘤的大小(χ2=5.695,P=0.017)、FIGO分级(χ2=10.239,P=0.001)、肿瘤分化程度(χ2=2.210,P=0.022)有关,同时将IL-6的表达水平与患者的生存数据进行生存分析,发现IL-6表达量低的宫颈癌患者的生存率偏高。证明IL-6与宫颈癌的进展和转移有关, IL-6可以作为预测宫颈癌预后的分子标志物,是宫颈癌的潜在治疗靶点。另外在早期宫颈癌组织中检测IL-6表达水平的研究也证明在癌组织中IL-6的表达量高于邻近非癌组织,癌组织亦可促进IL-6的表达,证明了检测IL-6表达量对宫颈癌有预测价值[23,24]。Luan S等[25]也研究提出IL-6R是宫颈癌的独立预后因子。王秋兰等[26]认为IL-6在宫颈鳞状细胞癌中的高表达与宫颈癌的侵袭性行为有关,可作为判断早期宫颈癌预后的指标。杨文静等[27]研究表明血清IL-6在宫颈癌早期诊断中有重要的临床参考价值,对宫颈癌辅助诊断和疗效评估具有重要的临床意义。

3、白细胞介素-17在宫颈病变中的预测价值

3.1白细胞介素-17在宫颈病变中的作用

Th细胞对机体的特异性免疫和非特异性免疫均具有重要调节作用,能协助B细胞产生抗体,也能促进其他T细胞的分化成熟,是机体内一类重要的免疫调节细胞。机体处于正常状态时,Th 1和Th 2细胞功能处于动态平衡状态,维持机体正常的细胞免疫和体液免疫功能;若二者的动态平衡被打破失调,可导致宫颈病变甚至宫颈癌的发生。Th 17细胞的研究补充了我们对经典的Th 1/Th 2模式的认知,IL-17是其分泌的代表因子,最早由Park等[28]和Harrington等[29]提出。IL-17参与了HPV病毒的感染,在机体发挥重要的免疫以及炎症反应,其在宫颈病变中的作用主要包括以下几点:①HPV感染可以诱导IL-17的表达;②IL-17可以促进STAT 3正反馈,进一步促进IL-17的表达,诱导血管内皮生长因子(VEGF)、前列腺素E 2(PGE 2)、一氧化氮的产生,促进新生血管生成,进而导致肿瘤的生长;③IL-17可促进嗜中性粒细胞聚集,抑制机体的免疫反应,加强肿瘤细胞对细胞凋亡的抵抗力[30,31]。IL-17通过以上作用参与并促进肿瘤的生长、增殖。

3.2白细胞介素-17在宫颈病变中的预测价值

研究发现IL-17可以促进前列腺癌、结肠癌、肺癌、皮肤癌和胰腺癌等的发展[5],IL-17在宫颈病变中的作用也逐渐受到重视。机体感染HPV后免疫系统被激活,释放包括IL-17在内的炎性细胞因子,参与机体的免疫应答[32]。Ji Sen等[33]用ELISA方法分析研究对象(宫颈癌组28例、CINⅠ组26例、CINⅡ组30例、CINⅢ组29例、HR-HPV感染但细胞学正常组25例)和对照组(健康组30例)的宫颈组织匀浆上清液中IL-17的检测浓度时发现, IL-17的表达随病变的严重程度逐渐增加,证明了IL-17可以作为一种生物标志物预测疾病的进展。Na等[5]的研究表明CIN及宫颈癌组织中IL-17可以上调MTA1的表达,促进肿瘤的迁移和侵袭。Punt等[34]的研究也证实IL-17可促进宫颈癌细胞的生长、转移,从而提出IL-17的表达升高是早期疾病发生的机制之一,可作为预测疾病进展的指标。薛纪森等[35]研究表明随着宫颈疾病的进展,外周血清中IL-17的表达水平逐渐升高,提出高危HPV感染可以促进IL-17的免疫应答,引起宫颈病变的发生、发展。周萍等[36]研究发现高危HPV感染组的IL-17表达量显著高于低危HPV感染组,并随着宫颈病变的严重程度IL-17的表达量逐渐增加。王瑞等[37]研究认为IL-17直接或间接参与了宫颈癌细胞侵袭、转移,在宫颈病变发生、发展中发挥重要作用。IL-17 A是IL-17家族中的一员,研究证明IL-17 A在肿瘤的生长、转移中也发挥着重要作用,其在宫颈病变中的预测价值也逐渐显现。Feng等[38]发现IL-17 A的表达与宫颈癌浸润的深度、淋巴转移等呈正相关,与患者年龄、FIGO分级、肿瘤大小无关,证明IL-17 A对宫颈癌的侵袭和转移有一定作用,提出IL-17 A可作为新的诊断标志物和治疗靶点。

4、其他白细胞介素类细胞因子在宫颈病变中的预测价值

除了IL-2、IL-6及IL-17,还有一些其他白介素类细胞因子在宫颈病变的发生、发展过程中发挥了一定的免疫调控作用,如IL-1、IL-10、IL-37等。IL-1是一种在生理、病理状态下均有多种作用的多效促炎性细胞因子,现已知其在多种肿瘤中均呈过表达状态,在宫颈癌中亦呈较高水平,其可由Th 1细胞分泌产生,发挥促进肿瘤细胞生长、增殖、转移等作用[16,39,40],介导与细胞毒性和炎症相关的免疫反应[8]。国外一项研究表明,在宫颈癌组织中IL-1表达量与癌组织大小、FIGO分级、淋巴转移、间质浸润、肿瘤分化等密切相关,从而提出IL-1的表达水平与肿瘤转移及疾病进展呈正相关,是宫颈癌患者生存的独立预后因子[16]。IL-10也是参与宫颈病变过程中的重要的细胞因子[41],可由Th 1、Th 2、Th 17细胞分泌产生,抑制机体的免疫反应[9]。早在2008年就已有研究证实宫颈中IL-10的表达水平随着宫颈病变的程度逐渐增加,在宫颈癌时达到高峰[42]。Zheng等[9]通过酶联免疫法(ELISA)检测宫颈分泌物中的细胞因子水平时发现随宫颈病变的程度增加,IL-10的表达水平逐渐升高,提出检测IL-10的表达量可预测宫颈病变的发展。IL-37是近年新提出的与宫颈病变相关的细胞因子。SenWang等[43]通过将IL-37表达质粒或Hilymax(一种新开发的基因转染试剂)转染到宫颈Hela细胞和C 33 A细胞中,证明了IL-37的表达可抑制肿瘤细胞的增殖和转移。

5、小结

随着医疗水平的进步、宫颈癌筛查的普及、治疗手段的丰富,宫颈癌发病率逐渐降低,但其5年生存率仍然较低,如何及时识别宫颈病变发生和监测病变进展至关重要。在宫颈病变的发生发展过程中,免疫系统发挥重要作用。IL-2、IL-6、IL-17等白细胞介素类细胞因子在机体感染HPV后的免疫应答中起重要作用:IL-2的表达水平与宫颈病变发展呈负相关,通过检测IL-2的表达量可以反映疾病的进展程度、HPV病毒负荷载量、HPV感染持续时间;IL-6的表达水平随病变的严重程度逐渐升高,且与肿瘤的大小、FIGO分级、分化程度相关,通过检测IL-6的表达量可预测疾病的发展、评估患者的预后;IL-17的表达水平随宫颈病变的严重程度逐渐升高,且与肿瘤浸润程度、淋巴转移相关,检测IL-17的表达量亦可预测疾病的发展、评估患者的预后;其它白细胞介素类细胞因子如IL-1、IL-10、IL-37等在宫颈病变中同样具有预测价值。

人们可以将白细胞介素类细胞因子作为生物标志物对宫颈病变的发生、发展以及预后进行监测。目前,多数研究都是通过检测白细胞介素类因子的表达水平与患者的疾病发展来阐述二者之间的关系,但是对于这类因子在宫颈病变中的具体作用机制还有待进一步研究,希望研究者能够通过明确其作用机制,使得白细胞介素类细胞因子在宫颈病变中除发挥预测价值之外,更能作为一种靶向用药的用药指导,为精准医疗提供理论依据。

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