盆腔器官脱垂(POP)是多种病因导致的盆底支持系统薄弱，使女性生殖系统和相邻的脏器发生位置异常，形成子宫脱垂、阴道前后壁膨出等临床疾病。它严重影响了女性日常生活。随着人们生活水平提高，对于疾病的重视程度加强，形成了严重的社会卫生健康问题。但目前POP发病机制未完全阐明，且临床治疗的方式存在难以解决的问题。间充质干细胞(MSCs)作为近年来研究的热点，有着良好的应用前景。本文着重综述目前POP的机制研究，并阐述MSCs在疾病中的研究现状。

1、概述

1.1流行病学

20世纪，研究人员对盆底功能障碍性疾病(PFD)中尿失禁的流行病学进行了调查，但对于POP的流行病学却知之甚少。Susan等对1994-1998年美国POP患病率进行了调查，发现在有子宫的妇女中，41.1%有不同形式的脱垂[1]。而这个时期POP无统一的诊断标准，不同的医生根据临床症状或者阴道检查进行解读。2001年，美国国立卫生研究院(NIH)对POP定义如下:任何阴道节段的前缘或子宫颈达到或超过处女膜缘以上1cm[2]。相当于国际POP-Q量化分期系统定义的Ⅰ度及以上脱垂。2007年，Bradley等[3]调查了美国POP的患病率为23.6%～49.4%，要注意的是此时POP定义为达到或超过处女膜缘。随着时间的推移，NIH对POP的定义被临床普遍接受。国外一项荟萃分析显示[4]，美国妇女中POP的患病率为2.9%，而相应的患病率在中低收入国家中为15%，但此项研究中仅统计了以英文为语言发表的文献。李志毅等[5]对中国6大地区城市中20岁以上女性开展POP的流行病学调查，以至少一项症状阳性并且通过POP-Q量化分期为Ⅱ度及以上的脱垂为纳入标准，较POP定义更为严格，整体患病率为9.67%，且随年龄增长而上升。丁峰采用分层随机抽样的方法，以2001年POP定义为纳入标准，对厦门社区成年有性生活史的女性进行调查，患病率为22.07%[6]。同样的方法，温州市和太原市妇女POP患病率分别为17.0%和21.88%[7,8]。患病率的差异受以下因素的影响:纳入标准:相较于20年代的调查数据，部分患者不再纳入新的诊断标准，而李志毅[5]等更严格的纳入标准产生了更低的患病率。调查方式:问卷调查的弊端体现在较低的回收率、填写过程中存在的误差，以及对研究对象的基本文化水平要求;临床诊断表针评估需要医师进行专业检查，其问题体现在患者依从性差、纳入不全。

1.2病因

李志毅等[5]的研究显示，便秘、吸烟、咳嗽、妇科疾病及躯体疾病是POP的独立危险因素。一个与年龄相关的调查显示，POP的分期与年龄呈正相关关系，60～79岁女性面临着更高的疾病风险，而50～69岁女性处于更年期，但仍处于性活跃期，疾病对身心方面的影响更为显著，而体质量指数、种族和既往子宫切除术与盆腔器官脱垂危害量表评分没有显著关联[9]。有研究表明，遗传因素在POP的发生发展中也有一定影响[10]。随着人们自我健康意识的增强，人们对此类非致死性疾病愈加重视，加上社会经济的发展导致的人口老龄化，都对临床治疗的带来了愈来愈大的挑战。

2、治疗

2.1非手术治疗

POP的非手术治疗包括子宫托、盆底肌肉训练、电刺激、磁刺激等联合生物反馈治疗、生活方式干预、药物治疗等。子宫托是一种放入阴道的装置，它的使用可以追溯到希波克拉底时代，埃及早期的纸莎草纸中就记载了使用子宫托的情况[11]。目前市场上有各种不同的形状可供选择。子宫托的应用范围包括:(1)愿意尝试子宫托的患者;(2)等待手术时缓解症状;(3)孕期或有生育要求的妇女;(4)不适合或不接受手术治疗[12]。一个前瞻性研究统计，66.0%的患者在接受不同类型的子宫托治疗后有效，使用6月内容易出现并发症，如:疼痛或不适(5.3%)，撕脱或出血(1.2%)，嵌顿或便秘(1.2%)[13]。故子宫托的使用需要临床医师个体化选择，并且对患者进行长期随访。盆底肌肉训练(PFMT)是目前临床上常用的治疗方法，最广泛使用的方法是Kegel训练，即每次收缩3s后放松，连续15～30min为1个单元，每天进行2～3单元，4～6周为1个疗程。几个随机对照试验证实了PFMT对患有POP的非产后妇女的有益效果，但产后PFMT能否改善POP症状仍不确定[14]。PFMT虽能达到有益疗效，但腹肌和臀部肌肉的收缩易干扰患者，使之无法正确收缩盆底肌肉来达到满意的治疗效果。生物反馈治疗有效地解决了这个问题。它是利用现代生理科学仪器，将生物信号转化为视觉信号，使患者经过特殊训练后，进行有意识的活动，从而消除病理过程、恢复身心健康的治疗方法，包括肌电、皮电、脑电、皮温反馈等。Ahadi等的研究显示生物反馈治疗显著改善了轻、中度盆腔器官脱垂妇女的生活质量[15]。PFMT实际应用中需要相关技术人员从旁协助，并且需要患者有较高的依从性以及一定的学习能力。

2.2手术治疗

非手术治疗方式多可缓解轻中度POP患者症状，但对于严重POP患者，手术治疗为主要手段。通过使用网片进行盆底重建加强因自身组织薄弱造成的支持缺陷，増加有效的支撑力，较传统手术获得更好的解剖学成功率，降低术后复发[16]。然而网片植入人体后，近30%妇女存在慢性盆腔痛、暴露、侵蚀、感染等术后并发症严重影响患者的生活质量[17]。2008年FDA发布通告，警示经阴道盆底重建术中网片使用相关的并发症;2011年FDA再次发布通告，警示经阴道植入网片后的并发症不容忽视，并指出其发生与患者健康情况、网片材料、植入面积和形状等密切相关[18]。2014年FDA撤除了由AmericanMedicalSystems(SanJose,CA)推出的首批经阴道植入合成网片Apogee和Perigeesystems的临床使用批准[19]。

非手术治疗疗效受限，而手术治疗存在并发症问题，均限制了疾病的预后。因此，从POP的发病机制出发进行探讨，明确疾病发生发展中的重要因素，从而规避目前治疗中存在的问题显得尤为重要。

3、发病机制

3.1胶原蛋白

女性盆底的支撑结构主要包括肌肉、筋膜、韧带，其中结缔组织占主要地位。POP可与某些结缔组织病共同发生，如关节过度活动症[20]。结缔组织包括细胞、纤维和细胞外间质，成纤维细胞及其分泌的细胞外基质(ECM)是近年来研究的热点，胶原蛋白是其中的重点，它种类较多，常见类型为Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅴ型和Ⅺ型。I型胶原纤维更长和更粗，具有更高的拉伸强度;而Ⅲ型胶原纤维提供组织弹性和柔韧性，两者为盆底组织中的主要亚型。基质金属蛋白酶(mMMP)促进ECM降解，基质金属蛋白酶抑制剂(TIMPs)作用相反，二者是胶原蛋白代谢中的关键调节因子[21]。POP患者子宫骶韧带中，胶原Ⅲ基因(collagentypeⅢalpha1chain,COL3A1)、同源盒A13基因(homeoboxA13,HOXA13)表达显著降低，脱垂的晚期尤其明显，而胶原Ⅰ基因(COL1A1)表达无明显变化[22]。POP患者子宫骶韧带中Ⅰ型胶原水平低于非POP组，TIMP-3也显著降低，子宫主韧带Ⅰ型胶原水平无明显差异[23]。POP患者韧带中总胶原纤维和成纤维细胞均减少，ECM密度降低，胶原纤维明显较厚，纤维间的距离也较长，且纤维松散[24]。POP患者阴道前壁组织中，Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白表达明显降低，弹性蛋白纤维减少，平滑肌细胞变形，胶原沉积增加，肌层结构明显重塑[25]。胶原原纤维在受累的阴道组织中失去了正常的平行结构，形成了稀疏的“螺旋”形状，胶原纤维直径变粗，间隙增大[24,26]。另一个研究同样表示[27],POP患者阴道前壁和子宫骶韧带组织的胶原蛋白断裂、排列方向更为紊乱。上述研究具有一定的局限性。一方面，胶原蛋白分子结构复杂，定量困难。目前胶原蛋白的研究方法主要采用免疫组织化学，这是一种通过视觉评估来量化胶原蛋白含量的方法，具有一定的主观性。另一方面，不同研究中样本取材部位不同，加上相对较小的样本量，可出现部分矛盾的结果。总体而言，POP患者韧带及阴道组织中存在不同类型的胶原蛋白不同程度减少以及排列紊乱的情况。未来仍需深入研究胶原蛋白的结构和功能，量化一个合理的研究标准，以减少因研究方法导致的误差。而POP的疾病发展是一个复杂的过程，远不是上述研究可阐述清楚的。

3.2细胞因子

3.2.1转化生长因子β(TGF-β)

胶原蛋白的研究涉及许多细胞因子、趋化因子和生长因子。TGF-β1被认为是最有效、最普遍的促纤维化细胞因子。TGF-β是一种多效性多肽，可调节多种生物学过程，包括胚胎发育、成年干细胞分化、免疫调节、伤口愈合和组织炎症[28]。研究表明，TGF-β1的表达与POP的等级呈负相关，在体外水平，缺乏TGF-β1的成纤维细胞合成COL1A1、COL3A1和弹性蛋白的水平明显降低，且MMP2/9的表达升高、TIMP-2的表达下降，总体呈现胶原蛋白降解的趋势;TGF-β1预处理后的成纤维细胞能对抗机器拉伸所引起的细胞活力下降，抑制MMP2/9的活性，通过TGF-β1/Smad3信号通路减轻ECM的丢失[29]。由此可见，TGF-β1与胶原蛋白关系密切，可能是POP的预测指标之一，并且随着研究的深入，成为治疗的突破口。

3.2.2碱性成纤维生长因子(bFGF)

bFGF广泛分布于中胚层和神经外胚层来源的多种组织和器官，它具有促进细胞增殖、分化、迁移等多种生物学效应，并参与血管重塑、骨骼形成、神经发育、肿瘤代谢等生理和病理过程[30]。有文献报道，bFGF具有抗肺纤维化作用，且抗纤维化作用部分是通过抑制成纤维细胞胶原蛋白的产生以及抑制成纤维细胞分化为α平滑肌肌动蛋白(α-SMA)+肌成纤维细胞而产生的;bFGF降低了小鼠和人的α-SMA+肌成纤维细胞的数量和α-SMA、结缔组织生长因子(CTGF)，且可以用FGFR特异性酪氨酸激酶抑制剂、FGFR1的选择性siRNA或MEK/ERK抑制剂来阻断[31]。有趣的是，bFGF可抑制TGFβ-1诱导的COL1A1,CTGF，赖氨酰氧化酶(lysyloxidase,LOX)表达，且不是作用于TGF-β1/Smad通路，而是降低了TGF-β1诱导的基因表达、抑制纤维形成。这部分解释了课题组前期的研究结果[32]。参与胶原蛋白代谢的细胞因子众多，上述为两种目前研究广泛的因子，且有着不同的作用及参与机制。通过研究细胞因子在胶原蛋白中的作用变化，能更好地动态地理解POP的发病机制。

总体而言，寻找新的治疗方式，修复功能缺失的盆底支持组织结构，维持盆底胶原代谢平衡，注重细胞因子的作用，可能是治疗POP的突破口。近年来，干细胞治疗发展迅速，干细胞的多向分化潜能、旁分泌功能、抗炎作用等奠定了它在治疗POP中的基础。

4、间充质干细胞的应用

4.1骨髓间充质干细胞

目前MSCs的概念，可溯源至Caplan的研究[33]，骨髓种植可以导致异位骨髓再生，骨髓间充质干细胞(BMSCs)是最早的研究对象。MSCs具有自我更新能力、多项分化潜能、强大的免疫调节作用，存在于多种组织中，如骨髓、脂肪、脐带、胎盘、羊水、子宫内膜等。MSCs与胶原代谢的关系密不可分。在细胞实验水平，以机械拉伸刺激模拟盆底损伤，对大鼠韧带成纤维细胞进行周期性机械拉伸刺激，之后将其与BMSCs共培养，发现BMSCs的胶原蛋白I、II，弹性蛋白，LOX和fibulin-5的表达均增加[34]。另一方面，TGF-β可诱导BMSCs提高α-SMA、胶原蛋白I、Ⅲ的表达，促使BMSC向α-SMA+肌成纤维细胞分化[35]。这表明，BMSCs与成纤维细胞相互作用，可促进胶原蛋白的表达，且TGF-β进一步加强该作用。在动物实验水平，将大鼠BMSCs以静脉注射或局部移植于阴道，观察到部分BMSCs分化为内皮细胞形成毛细血管样结构，且30天后观察到毛细血管样结构仍部分存活[36]。由此可见，BMSCs移植入宿主后具有成血管作用，可改善局部血液循环。研究发现，BMSCs外泌体同样具有促进成纤维细胞增殖、迁移，激活重要的信号通路，包括AKT、STAT3和ERK，刺激细胞分泌多种生长因子、细胞因子，并有促进血管生成的作用[37,38]。临床研究显示，使用自体BMSCs治疗膝关节创伤性软骨缺损有不同程度的改善[39]。

4.2脂肪间充质干细胞

但BMSCs的应用有它的局限性，在熟练的操作下，获取细胞的数量仍受到限制。相比之下，脂肪间充质干细胞(ADSCs)易提取，且人体脂肪储备高，解决了细胞供源的问题[40]。有研究发现，来源于ADSCs的外泌体可增加压力性尿失禁(SUI)患者阴道成纤维细胞COL1A1的表达，且TIMP-1和TIMP-3的表达增加，MMP-1和MMP-2的表达明显降低[41]。另外一个研究指出，应用可缓慢释放雌二醇的聚乳酸支架结合ADSCs可加强干细胞产生ECM的能力，并且促进血管生成[42]。Hung等将ADSCs分化而来的成纤维细胞与聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PL-GA)网片结合移植入小鼠背部，可见新生组织厚度明显增加，胶原蛋白含量明显增加[43]。

4.3子宫内膜间充质干细胞

对女性进行刮宫术或收集经血进行提取可获得子宫内膜间充质干细胞(EM-SCs)，优点在于子宫内膜可再生，获取方便[32]。Ulrich等的研究表示，EMSCs具有抗炎作用，促进创面修复，促进新组织生长和最小程度的纤维化，与聚酰胺/明胶网片结合，加强了细胞-网片复合物的延展性，改善了网片的生物相容性[44]。Emmerson等[45]利用绵羊进行研究，同样发现EMSCs结合网片可改善阴道局部免疫反应，细胞外基质重塑和纤维化反应。

MSCs作用于盆底，可与成纤维细胞相互作用，改善胶原蛋白的表达，加强局部血供。且MSCs外泌体同样具有上述作用。而干细胞与网片的结合不仅可促进胶原蛋白等成分的增加，且能对抗网片并发症中突出的炎症作用，从而为解决目前问题提供思路。目前，干细胞在盆底功能修复领域，尤其是POP结构功能重建中的相关研究尚处于起步阶段，一方面是盆底支持系统复杂，发病机制不清;另一方面，目前的研究多位于细胞、动物层面，人体是一个复杂的系统，细胞的作用机制在庞大的人体调节功能下能否发挥作用仍是个未知数。MSC的潜力是巨大的，不断挖掘其作用机制，利用其进行治疗是未来的趋势。

5、总结

随着人们对于POP的重视程度增加，临床治疗问题不断凸显。目前POP的基础研究主要集中在成纤维细胞和胶原蛋白代谢，以及细胞因子作用等方面，MSCs可通过直接作用、外泌体衍生物作用及与网片结合等方式改善盆底胶原代谢、改善血供、对抗炎症等。本篇综述对POP的发展及MSCs在POP中的应用现状做了一个较为深入的总结，并为POP的预防和治疗提供了理论基础。

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基金:山西省自然科学基金(201901D111366)