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地诺孕素应用于卵巢子宫内膜异位囊肿保守治疗的临床研究

2023-12-12 179 上传者：管理员

摘要：目的探讨卵巢子宫内膜异位囊肿患者采用地诺孕素治疗的临床效果。方法回顾性研究2019年10月—2021年5月在绍兴市人民医院接受治疗的52例卵巢子宫内膜异位囊肿患者的临床资料。根据患者不同治疗方案将患者分为两组，地诺孕素组(27例)采用地诺孕素治疗，优思明组(25例)采用优思明治疗。评价两组患者临床效果。结果两组患者治疗后卵巢囊肿体积均显著缩小，视觉模拟评分法(VAS)评分和CA125值均显著降低，差异均有统计学意义(均P<0.05),其中地诺孕素组缩小卵巢囊肿体积较优思明组更为显著(P<0.05)。地诺孕素组治疗过程中阴道出血发生率高于优思明组，差异有统计学意义(P<0.05);肝功能异常发生率和乳房胀痛发生率均略高于优思明组，差异无统计学意义(P>0.05)。结论地诺孕素治疗卵巢子宫内膜异位囊肿效果良好，能够有效改善患者临床症状，但治疗过程中阴道出血发生率较高。

关键词：
临床效果
地诺孕素
复方短效口服避孕药
子宫内膜异位
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子宫内膜异位症是指具有生长功能的子宫内膜(腺体和间质)出现在子宫腔被覆内膜及宫体肌层以外的其他部位，在育龄期女性中发病率约为10%[1]。可导致痛经、慢性盆腔痛、不孕等。卵巢子宫内膜异位囊肿是其最常见的表现形式，占所有子宫内膜异位症患者的17%～44%[2]。对于卵巢子宫内膜异位囊肿，囊肿剔除术是常见的治疗方案，但手术一方面不可避免会损伤正常卵巢组织，降低卵巢储备功能[3,4,5],另一方面，卵巢子宫内膜异位囊肿保守性手术治疗后复发率高达43%[6],故不是理想的治疗方案。药物保守治疗可控制疾病进展，缓解疼痛症状，推迟手术时间甚至避免手术。目前临床上可供选择的治疗药物主要包括非甾体类抗炎药(NSAID)、口服避孕药、高效孕激素、雄激素衍生物以及促性腺激素释放激素激动剂(GnRHa)等[7,8]。综合考虑药物的疗效、副作用及可行性，临床多采用复方短效口服避孕药(如优思明等)治疗卵巢子宫内膜异位囊肿。近年来，随着地诺孕素进入国内，也越来越多地被运用于子宫内膜异位症治疗和预防术后复发过程中。本文就地诺孕素与优思明治疗卵巢子宫内膜异位囊肿患者的疗效与安全性进行对比，结果报道如下。

1、资料与方法

1.1 资料来源

选取2019年10月—2021年5月在绍兴市人民医院接受治疗的52例单侧卵巢子宫内膜异位囊肿患者作为研究对象。纳入标准：18～40岁女性，临床表现为渐进性痛经、性交痛、慢性盆腔痛，有正常月经，妇科检查可触及或未能触及盆腔包块，经B超根据IOTA标准[9]诊断“卵巢子宫内膜异位囊肿”。IOTA标准具体为：卵巢囊肿内部呈毛玻璃样回声，存在1～4个腔室，囊肿无血流及乳头状突起。入组患者B超下测量囊肿最大径≤5 cm且≥3 cm, CA125≤200 IU/ml。排除标准：同时合并子宫腺肌症，既往有子宫内膜异位相关疾病手术史，有原发性痛经，有代谢性疾病及心、肝、肾等内科基础疾病，有恶性肿瘤病史，有免疫性疾病史，就诊前半年内有激素治疗史，存在精神疾病、认知障碍者，妇科检查触及骶韧带或阴道直肠隔等部位有触痛结节，怀疑有深部内异结节患者。根据上述标准选取地诺孕素组患者27例，年龄22～38 岁，平均(29.78±4.53)岁；优思明组 25例，年龄21～39 岁，平均(28.36±5.31)岁；两组患者的年龄、孕次、产次、治疗前卵巢囊肿体积、视觉模拟评分法(VAS)评分、血清CA125值等一般资料比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。两组患者治疗前肝功能均在正常范围，并且治疗开始前均无阴道出血、无乳房胀痛等情况。见表1。

表1 两组患者一般情况比较

1.2 方法

1.2.1 治疗方法

地诺孕素组患者于月经第1天开始给予地诺孕素(生产厂家：Bayer Weimar GmbH und Co.KG;批准文号：H20180090;规格：地诺孕素2 mg/片×28片)2 mg口服，每天1次，连续治疗6个月。优思明组患者于月经第1天开始给予屈螺酮炔雌醇片(生产厂家：Bayer Weimar GmbH & Co.KG;批准文号：H20170316;规格：屈螺酮∶炔雌醇3 mg∶0.03 mg/片×21片)3/0.03 mg口服，每天1次，服用21 d后停药7 d, 以此为1个周期，连续治疗6个周期。所有患者均于治疗开始前、治疗3个月时、治疗结束后B超测量卵巢囊肿径线、CA125值、肝功能，评估疼痛改善情况、有无乳房胀痛及阴道出血情况。药物治疗过程中若有少量阴道出血现象，随访观察为主，或予口服止血药物。对于出现乳房胀痛的患者，则给予乳癖消颗粒或逍遥散等中成药对症治疗；对于治疗过程中发现谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)轻度升高(测量值在最高参考值2倍以内)的患者，给予口服多烯磷脂酰胆碱胶囊(易善复)改善肝功能同时继续原剂量用药，并于1月后复测肝功能，若肝功能明显改善或恢复正常则继续口服护肝药及地诺孕素片；若护肝治疗后肝功能改善不明显，或复查过程中发现ALT、AST中重度升高(测量值在最高参考值2倍及以上),则中止药物治疗，根据患者具体情况选择其他治疗方案并退出研究。

1.2.2 观察指标

卵巢子宫内膜异位囊肿体积测算：B超下三维水平测量卵巢子宫内膜异位囊肿三径线，根据Orsini formula (L×D×W×0.523 5)计算卵巢子宫内膜异位囊肿体积。疼痛评分：采用VAS评分评价疼痛程度：0分为无痛；>0分为疼痛，其中1～3分为轻度疼痛，4～6分为中度疼痛，≥7分为重度痛。

1.3 统计学分析

应用SPSS 19.0统计学软件进行统计处理，计量资料数据以(ˉx±s)表示，比较采用t检验，计数资料数据以[例(%)]表示，组间比较进行χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 两组患者治疗前后各参数比较

与治疗前相比，治疗6个月后两组患者的卵巢囊肿体积均显著缩小，VAS评分和CA125值均显著降低，差异均有统计学意义(均P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后各参数比较(

2.2 两种药物的治疗效果比较

经过6个月的治疗周期，地诺孕素组卵巢囊肿体积小于优思明组，差异有统计学意义(P<0.05);但两组患者治疗后的疼痛评分和CA125值比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表3。

2.3 两组患者药物副作用比较

治疗过程中地诺孕素组有13例发生阴道出血，优思明组有5例发生阴道出血，大部分发生在治疗前3个月内，多为点滴状不规则出血，地诺孕素组有2例于用药3个月后仍有阴道不规则出血，给予口服氨甲环酸片后阴道出血停止，其余患者阴道出血均未处理。地诺孕素组阴道出血发生率高于优思明组，差异有统计学意义(P<0.05)。地诺孕素组有2例患者于治疗6个月时发现肝功能轻度异常，优思明组有1例患者于治疗3个月时发现肝功能异常，此3例患者肝功能测量值均在最高参考值2倍以内，分别予口服护肝片、多烯磷脂酰胆碱胶囊(易善复)改善肝功能，服药1月后复查肝功能均恢复正常，继续按原方案用药。地诺孕素组肝功能异常发生率略高于优思明组，差异无统计学意义(P>0.05)。两组患者治疗过程中均有乳房胀痛情况发生，多出现在用药的前3个月，疼痛评分1～2分不等，部分患者给予乳癖消颗粒对症治疗，均有不同程度缓解，随着用药时间增加，乳房胀痛情况减少。地诺孕素组乳房胀痛发生率略高于优思明组，差异无统计学意义(P>0.05)。两组患者药物副作用比较见表4。

表3 两种药物的治疗效果比较(

表4 两组患者药物副作用比较[例(%)]

3、讨论

子宫内膜异位症是一种临床发病率较高的良性妇科疾病，患者常伴有盆腔疼痛症状，在卵巢激素的刺激下，子宫内膜组织出现异常增生，严重时会形成粘连，导致不孕不育。临床治疗子宫内膜异位症有手术与药物两种方式，手术创伤较大，对于<6 cm的卵巢子宫内膜异位囊肿，手术治疗并不能改善其妊娠结局(妊娠率和出生率)[10]。同时卵巢子宫内膜异位囊肿保守性手术后的高复发率也一直没有得到很好的改善，患者手术时年龄越小，术后复发概率越高[11]。并且，有研究发现，即便术后给予药物治疗(GnRHa, 口服避孕药等),也仅仅是推迟复发，而非真正地降低复发率[12],对于合并不孕的复发性卵巢子宫内膜异位囊肿患者的处理是比较棘手的，再次手术并不能改善妊娠结局[13],故而国内外指南均不建议对有生育要求的复发囊肿反复手术[7,8]。对于较小(直径小于5 cm)卵巢子宫内膜异位囊肿且短期内无生育计划的年轻女性，给予抗子宫内膜异位药物保守治疗，控制疾病进展，推迟手术时间，甚至避免手术治疗，应是明智的选择。治疗卵巢子宫内膜异位囊肿的理想药物应是可以缓解疼痛症状，缩小甚至消除病灶，并且副作用可控以便长期使用。数十年来，复方短效口服避孕药都是子宫内膜异位症的一线药物治疗方案[14],但近年来，也有学者认为，单一孕激素制剂可能是更佳的治疗方案[15,16]。

地诺孕素属新型孕激素药物，为人工合成孕激素，是唯一一个同时具有19-碳去甲睾酮衍生物和黄体酮衍生物特性的孕激素，地诺孕素具有较高的子宫内膜活性，且活性是其他孕激素的13～24倍。地诺孕素的共轭双键系统使其与孕激素受体的亲和力增加，但并不强于其他19-碳去甲睾酮类孕激素。实验表明，使用2 mg/d的地诺孕素可以抑制排卵，但基础LH和FSH水平并未受到明显影响，同时，超声检查显示有窦卵泡发育。地诺孕素可以通过中枢负反馈调节HPO轴(下丘脑-垂体-卵巢轴)发挥抑制排卵作用，进而降低雌激素水平，达到治疗作用。Sasagawa等[17]给雌性食蟹猴在月经周期第7天喂食0.1 mg/kg地诺孕素，给药后15 d内多次测定激素水平，发现在给药24 h后血浆雌激素水平下降，而FSH水平正常；切除卵巢进行组织学检查，发现在给药24 h后卵泡颗粒细胞发生凋亡，芳香化酶表达明显下降。这个实验很好地探索了地诺孕素抑制排卵的机制，地诺孕素对卵巢的此种作用是独有的，在用药期间，卵巢处于早卵泡期，持续产生少量雌激素，能够维持雌激素水平在子宫内膜异位症的治疗窗，达到与GnRHa相似的治疗效果，但并不产生GnRHa可能导致的潮热、骨质丢失等低雌激素副作用。除通过抑制排卵、降低雌激素达到治疗作用外，地诺孕素对子宫内膜异位症病灶有直接的抑制作用。Yamanaka等[18]在体外实验中发现，在异位子宫内膜间质细胞中，地诺孕素通过抑制核因子κB与DNA的结合活性，可抑制芳香化酶、环氧合酶2(COX-2)和前列腺素E2(PGE2)的表达。Shimizu等[19]同样发现，在人子宫内膜细胞系中，地诺孕素可降低环氧合酶2(COX-2)、微粒体前列腺素E2(PGE2)合成酶1和芳香酶的基因表达，抑制PGE2的产生，并且这种抑制作用可以被PR拮抗剂逆转，这项研究揭示了地诺孕素缓解子宫内膜异位症患者盆腔痛的机制。新血管的形成是子宫内膜异位症发生和发展的关键因素。研究表明，经地诺孕素治疗后的子宫内膜异位囊肿组织会发生组织学变化，包括血管生成减少、增殖细胞减少、芳香酶表达下降及凋亡细胞增加[20]。

地诺孕素口服用药吸收率较高，半衰期为10 h左右，药物通过肾脏代谢排出。长达5年的研究也证实了地诺孕素良好的耐受性和安全性[21]。本研究结果显示，与优思明组相比，地诺孕素组患者的囊肿体积缩小更为显著，而两组患者在盆腔疼痛缓解和CA125指标变化方面没有明显差异，提示地诺孕素组治疗卵巢子宫内膜异位囊肿疗效略优于短效口服避孕药。在药物副作用方面，两组患者的乳房胀痛发生率和肝功能异常发生率未见明显差异，但地诺孕素组出现不规则阴道出血患者占比较多，经过进一步分析发现，地诺孕素组患者的阴道出血多出现在用药前3个月，仅有2例患者在治疗3个月后仍有阴道出血，并且出血量不多，持续时间也不长，对患者总体影响不大。据文献报道，经阴道超声对卵巢子宫内膜异位囊肿诊断的灵敏度和特异度相似[22]。本研究中所有入组患者采用的都是基于病史、妇科查体、B超、CA125等得出的临床诊断，缺乏病理诊断，存在一定的主观性，妇科接诊医生和B超检查医生的临床经验非常重要。在开始药物保守治疗卵巢子宫内膜异位囊肿之前，我们需排除其他性质卵巢囊肿，尤其是恶性肿瘤可能。

综上所述，在尚未生育的年轻卵巢子宫内膜异位囊肿患者中长期使用地诺孕素可显著减少囊肿体积，缓解疼痛症状，副作用可控，从而减少手术的可能性，保留卵巢储备功能。本研究中的大部分患者仍在继续药物治疗中，我们将继续进行更长期的研究来比较疗效、副作用以及两组患者妊娠率。

参考文献:

[8]中华医学会妇产科学分会子宫内膜异位症协作组.子宫内膜异位症的诊治指南[J].中华妇产科杂志,2015,50(3):9.

基金资助:浙江省医药卫生科研面上项目(2018KY822);

文章来源:凌霞,陈君霞.地诺孕素应用于卵巢子宫内膜异位囊肿保守治疗的临床效果研究[J].中国妇幼保健,2023,38(24):4879-4883.