A族链球菌(group A Streptococcus,GAS)又称化脓性链球菌，是自然界中一种常见的致病菌，可引起多种疾病，包括浅表性感染、侵袭性感染、毒素介导的疾病以及感染后免疫反应性疾病等[1]。风湿热是GAS感染相关免疫性疾病的典型代表，近年来研究发现，GAS感染还与过敏性紫癜[2]、川崎病[3]、幼年特发性关节炎[4]等多种风湿性疾病发病有一定关联，本文主要就GAS感染与儿童风湿性疾病发病机制进行阐述。

1、GAS感染简述

GAS是革兰阳性球菌，常定植在人类鼻咽部和皮肤，其主要致病机制[5]:(1)GAS的菌体成分及其分泌的多种毒力因子，促使链球菌粘附于宿主细胞表面，侵入宿主组织，破坏宿主防御机制，导致疾病的发生；(2)GAS的某些抗原作为交叉反应抗原，通过分子模拟机制，触发对宿主组织的自身免疫反应。抗链球菌溶血素O(anti-streptolysin O,ASO)是机体感染GAS后产生的相应抗体，其血清水平一般于感染1周后开始上升，3～6周后达到峰值，常用于GAS感染后继发疾病如风湿热的辅助诊断[1]。

临床上，β-内酰胺类抗生素是治疗GAS感染的首选药物。虽然目前未发现对青霉素耐药的GAS[6],但最近研究表明，GAS可能通过青霉素结合蛋白2x(penicillin binding protein 2x, PBP2x)基因突变降低对β-内酰胺类抗生素的敏感性[7]。对于青霉素过敏者，大环内酯类和林可酰胺类抗生素是常用的替代药物。自20世纪90年代以来，我国GAS对大环内酯类药物和克林霉素耐药率一直相对较高[8],原因可能与GAS通过ermB或ermA亚型ermTR编码的红霉素核糖体甲基化酶靶点修饰，以及mef基因编码的主动外排泵对大环内酯类、林可霉素类抗生素产生耐药性有关。此外，GAS对四环素类耐药的原因主要与核糖体保护基因(如tetM、tetO)和外排泵基因(tetK)相关[1]。

GAS疫苗的开发历史悠久，但至今尚未获批上市。GAS疫苗研发工作存在许多障碍，包括疫苗可能诱发自身免疫性疾病风险、GAS血清型众多、缺乏合适GAS感染的动物模型进行疫苗评估、GAS流行病学的复杂性等。

目前GAS疫苗主要分为M蛋白相关疫苗和非M蛋白相关疫苗。全球范围内M蛋白相关疫苗主要包括StreptAnova、StreptlnCor、J8/S2 combivax、P*17/S2 combivax、PMA-P-J8、BP-p*17-S2等[9,10]。其中StreptAnova覆盖30个GAS血清型，于2020年已完成Ⅰ期临床试验。试验结果显示其具有良好的耐受性和免疫原性，同时没有诱发自身免疫性疾病的临床证据[11]。StreptlnCor是由来自M蛋白C末端区域的55个氨基酸组成，计划于2023年底前开始临床试验。J8/S2 combivax及P*17/S2 combivax是M蛋白抗原表位(J8和P*17)与化脓性链球菌细胞包膜蛋白酶(Streptococcus pyogenes cell envelope proteinase, SpyCEP)的B细胞表位结合而成，已获批加拿大卫生部许可开始启动Ⅰa期临床试验[9]。非M蛋白相关疫苗的靶抗原包括A族碳水化合物、链球菌溶血素O、C5a肽酶、精氨酸脱亚胺(arginine deiminase, ADI)、SpyCEP等，几种非M蛋白相关疫苗如Combo4、VAX-A1、Combo5、TeeVax等目前正处于临床前试验中[10]。

2、GAS与风湿热

急性风湿热(acute rheumatic fever, ARF)是一种因GAS咽部感染后发生的全身结缔组织炎症，主要累及心脏、关节、皮肤、皮下组织，其中以心脏损害最为多见和严重，反复发作可导致永久性心脏瓣膜损伤和风湿性心脏病(rheumatic heart disease, RHD)。在低收入国家，风湿热的疾病负担仍然很高[12]。

风湿热通常继发于GAS咽部感染，而链球菌皮肤感染与ARF之间的关系尚有争议，最近研究表明，GAS皮肤感染亦可以导致风湿热[13]。风湿热发病的高峰年龄为5～15岁，≤3岁婴幼儿可以观察到GAS感染[14],但导致风湿热罕见[15],因此有学者认为需要反复的GAS感染“启动”免疫系统，从而触发ARF的发生。Lorenz N等[16]研究通过检测血清中M蛋白特异性抗体分析既往GAS感染，发现风湿热患者GAS感染次数为健康对照组儿童的3倍，提示反复GAS感染是导致ARF发病的重要因素。

目前GAS感染导致风湿热的发病机制尚不完全清楚，分子模拟是目前广泛接受的发病机制之一。GAS感染后，粘附并侵入人体咽部或皮肤组织，导致外周血中B细胞和T细胞活化。活化的B细胞产生针对M蛋白和N-乙酰氨基葡萄糖(N-acetylglucosamine, GlcNac)的抗体，这些抗体可以识别人体中具有相似表位的肌球蛋白、原肌球蛋白、层粘连蛋白、角蛋白、波形蛋白等结构并与之结合，产生相应组织损伤。抗GlcNac抗体与瓣膜内皮结合，导致血管细胞粘附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1,VCAM-1)上调，VCAM-1的上调促使交叉反应性T细胞(主要是CD4+T细胞)浸润至瓣膜基质中，Th1、Th17细胞活化并产生细胞因子，进而导致瓣膜损伤[5]。另一种假说[17]则提出ARF的发病机制可能不涉及GAS抗原的分子模拟。该假说认为链球菌感染后，其M蛋白N末端结构域与内皮下Ⅳ型胶原蛋白中CB3区域结合，导致CB3结构域具有免疫原性，启动对Ⅳ型胶原蛋白的自身抗体应答，导致全身炎症，这些抗体不会与M蛋白发生交叉反应。此外，研究[18]发现，GAS可以激活黏膜相关恒定T细胞(mucosal-associated invariant T cells, MAIT)参与了ARF的发病过程。

抗GlcNac抗体与基底节中的神经元及多巴胺受体发生交叉反应，导致免疫复合物沉积，激活钙/钙调节蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ,导致多巴胺过度释放，最终导致舞蹈病[5]。最近由Kirvan C A等[19]进行的一项包括23例儿童的转化试验研究(10例RHD、6例舞蹈症、7例GAS咽炎),结果显示，GlcNac特异性IgG2抗体可能是GAS感染的免疫后遗症发病初期的重要自身抗体，有望成为RHD、舞蹈病以及ARF的早期诊断生物标志物。

链球菌感染后反应性关节炎(post-streptococcal reactive arthritis, PSRA)是由链球菌感染介导的变态反应性关节炎，其症状与风湿性关节炎相似，但未达到ARF的诊断标准。尽管两者有相似之处，但在病程、潜伏期、关节受累以及非甾体抗炎药的治疗效果等方面存在差异。风湿性关节炎通常在GAS感染后10～28 d发生，典型表现为多发性游走性关节炎，主要影响膝、踝、腕等大关节，病程通常不超过3周，且对非甾体抗炎药治疗反应良好。相反，PSRA通常在链球菌感染后10 d内发生，多表现为持续性、进展性、不对称的非游走性多关节炎，大小关节及中轴关节均可受累，病程可>2个月，同时非甾体抗炎药的治疗效果欠佳，加强抗感染治疗可改善症状。此外，与ARF患者相比，PSRA患者的C反应蛋白和红细胞沉降率水平呈轻度升高，并发心脏炎症也更少见[20,21]。

3、GAS与过敏性紫癜(Henoch-Schönlein purpura, HSP)

HSP又称IgA血管炎，是主要累及毛细血管和小血管的IgA介导的系统性血管炎性疾病。临床特点为非血小板减少性紫癜、关节肿痛、腹痛、肾脏损害等，是儿童时期最常见的血管炎。紫癜性肾炎(Henoch-Schönlein purpura nephritis, HSPN)是继发于HSP的肾脏损害，也是决定HSP预后的关键因素。HSP的具体病因及发病机制尚不十分明确，但已有研究表明，多种感染因素如细菌、病毒、支原体等可能参与其发病过程，其中链球菌感染是儿童HSP最常见的感染触发因素之一[2]。

HSP的组织学特征是一种以IgA为主的免疫复合物沉积在小血管内或周围的白细胞破碎性血管炎。关于HSP的发病机制，目前主要有两种假说。一种是类似于IgA肾病的“四重打击”假说[22],即循环中半乳糖缺陷型IgA1(galactose-deficient IgA1,Gd-IgA1)增加，机体产生针对Gd-IgA1的IgG抗体，两者结合形成循环免疫复合物，沉积于肾脏导致免疫炎症。另一种为“新多重打击”学说[23],即循环中IgA1型抗内皮细胞抗体(anti-epithelial cell antibodies, ACEA)水平升高，IgA1-ACEA与血管内皮细胞结合，诱导中性粒细胞浸润，从而导致血管损伤。研究表明GAS与HSP及HSPN存在相关性。Schmitt R等[24]研究中对17例HSP患者进行皮肤和肾脏活检，发现在80%皮肤活检和54%肾脏活检中均检测到IgA结合的链球菌M蛋白的沉积，证实GAS与HSP发病相关。Masuda M等[25]在HSPN患者的肾组织中发现GAS抗原——肾炎相关纤溶酶受体(nephritis associated plasmin receptor, NAPlr)。Chan H等[26]对13项病例对照研究的Meta分析提示，ASO水平升高(2项研究，347例患儿，OR=2.17,95%CI 1.29～3.64)是HSP肾脏受累的危险因素之一。

GAS诱发HSP及HSPN的机制尚不清楚，可能涉及多个方面，包括细胞免疫、体液免疫、补体、细胞因子等方面。多项研究[27,28,29,30]发现GAS感染的HSP或HSPN患儿血清免疫球蛋白IgA、IgG水平更高，C3、C4水平更低，提示链球菌感染的HSP或HSPN患儿存在更严重的体液紊乱及低补体血症，可能是因为链球菌感染可激活B淋巴细胞，促进免疫球蛋白分泌，同时通过凝集素途径和替代途径激活补体系统，导致补体成分的消耗。但是闫京京等[31]发现与非链球菌感染的HSP相比，链球菌感染的HSP血清中C3、C4无明显差异。此外，研究[31,32]发现，GAS感染的HSP患儿外周血中IL-4、IL-6、IL-10水平更高，IL-2水平更低，反映了链球菌感染的HSP患者存在更为严重的T细胞功能紊乱即Th1细胞功能降低，Th2细胞优势活化。同时IL-4、IL-6可以影响IgA1的正常糖基化，使Gd-IgA1产生增加[33],推测链球菌感染可能通过调控某些细胞因子水平影响IgA1糖基化过程参与HSP的发生发展。

GAS感染与肾脏病理损伤之间的关系存在不同的报道。王紫薇等[30]发现链球菌感染的HSPN患儿的估计肾小球滤过(estimated glomerular filtration rate, eGFR)更低，说明链球菌感染可能会加重HSPN儿童的肾损害。肾脏活检是判断肾脏损害程度的金标准，朱佳琳[29]研究发现，链球菌感染的HSPN的病理分级显著高于无感染的HSPN患儿，且伴有C3、C1q、纤维蛋白原沉积更明显，提示链球菌感染可能加重HSPN的病理损害，其机制推测可能与链球菌感染后激活补体系统、免疫复合物沉积及炎性细胞浸润等相关。但是Fan G Z等[34]发现，链球菌感染组的HSPN的肾脏病理分级及免疫复合物的沉积与非感染组之间没有显著差异，提示GAS感染可能不会加重HSP的肾脏病理损伤。

4、GAS与川崎病(Kawasaki disease, KD)

KD又称皮肤黏膜淋巴结综合征，是一种以全身中小血管炎为主要病变的急性发热出疹性疾病，可并发冠状动脉改变。主要临床表现为发热、口唇黏膜改变、多形性皮疹、颈部非化脓性淋巴结肿大、双侧非渗出性结膜炎、掌跖红斑及指趾端硬肿等。目前KD病因不明，感染一直被认为与KD发病有关。李瑞燕等[35]对12项研究的Meta分析提示，GAS感染与KD的发生有一定的相关性。研究[3]发现，GAS产生的超抗原参与KD的发病，且KD患者的临床表现与超抗原引起的疾病如中毒性休克综合征、猩红热等临床表现相似。超抗原(superantigens, SAgs)是一类在极低浓度下即可产生超强的免疫应答的物质，无需抗原呈递细胞的加工处理，可同时与主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex, MCH)Ⅱ和T细胞受体结合，激活T细胞，释放大量细胞因子如IL-2、IL-6、TNF-α等，导致免疫紊乱[36]。此外，在KD患者中，抗肌球蛋白抗体IgM型水平升高[37],且肌球蛋白与GAS的M蛋白具有相似抗原表位，提示分子模拟机制可能参与KD的发病。Min D E等[38]研究发现高ASO的KD患者冠状动脉异常及首次静脉注射免疫球蛋白(IVIG)治疗无反应的发生率更高，提示KD伴链球菌感染可能具有更严重的临床特征及预后。

5、GAS与幼年特发性关节炎(juvenile idiopathic arthritis, JIA)

JIA是以慢性关节滑膜炎为主要特征，伴有不同程度器官、组织损害的全身性疾病。根据国际风湿病联盟2001年提出的分类标准[39],JIA分为7个亚类：全身型、少关节型、类风湿因子阳性多关节型、类风湿因子阴性多关节型、银屑病性关节炎、与附着点炎症相关的关节炎(enthesitis-related arthritis, ERA)、未分化关节炎等，其中少关节型又分为持续型及扩展型。JIA的病因、发病机制尚未完全阐明，与大部分风湿性疾病一样，遗传因素、免疫机制和环境暴露之间的相互作用参与了大多数JIA的发病。研究[4]发现细菌如沙门氏菌属、志贺氏菌属、弯曲杆菌属、化脓性链球菌等可能是引起JIA的致病因素。目前国内外关于链球菌感染与JIA之间的报道尚少。Riise∅ R等[40]统计了173例新诊断患有关节炎的儿童中链球菌感染的频率，其中33例为JIA患儿，9%的JIA患儿伴随有链球菌感染。Barash J等[41]对9例JIA患儿进行临床观察，包括6例少关节型、1例全身型、1例多关节型、1例扩展型少关节型，发现链球菌感染可能会诱使JIA复发。马靖等[42]将136例ERA分为ASO阳性组、ASO阴性组，发现ASO阳性组中HLA-B27和四字征阳性率更高，骶髂关节受累程度更严重，且ASO对数与骶髂关节影像改变有弱相关性，提示GAS可能在ERA骶髂关节破坏的发生发展中起到一定的作用。这些研究结果表明链球菌可能与JIA的发生发展存在相关性，但其具体机制尚不清楚，可能是GAS荚膜中的透明质酸与人体关节滑膜或胶原蛋白具有相似抗原表位，引起滑膜组织交叉免疫反应导致炎症发生[43]。此外，GAS感染后可能会改变细胞内外环境，直接或间接影响HLA-B27与抗原肽结合亲和力，促使内质网内及细胞表面HLA-B27同源二聚体形成，导致胞内蛋白负荷增加诱发未折叠蛋白反应参与ERA发病[42]。

综上所述，链球菌感染在风湿性疾病如风湿热、HSP、KD、JIA等的发病过程中起到一定作用，但其确切的致病机制尚未完全清楚，仍需进一步研究，深入了解链球菌感染如何触发或加剧风湿性疾病的发展对于相关疾病的预防和治疗具有重要意义。

文章来源:徐银玉,唐雪梅.A族链球菌感染与儿童风湿性疾病发病机制研究进展[J].儿科药学杂志,2024,30(04):63-66.