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HPV疫苗在中国青少年中的应用现状

2024-05-07 229 上传者：管理员

摘要：目的结合国内外研究，就人乳头瘤病毒(human papilloma virus, HPV)疫苗在世界各国和中国的发展历程进行综述，结合国内最新政策分析中国青少年HPV疫苗接种现状，并提出合理化建议，以提高中国青少年HPV疫苗接种率。

关键词：
HPV感染
HPV疫苗
人类乳头瘤病毒
家长
青少年
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人类乳头瘤病毒(human papillomavirus, HPV)是一组在全球范围内极为常见以性接触而传播的病毒[1]。性活动开始后不久感染了HPV多数无症状，并能通过身体免疫机能自动清除。但需要注意的是，如果经历持续HPV感染，则有很大几率罹患宫颈癌，其中高危HPV类型(如6/11/16/18/31/33/45/52/58型)便是构成宫颈癌发病的主要原因。

1、HPV疫苗发展进程

1.1已上市的HPV疫苗

2008年，zur Hausen因揭示致癌性HPV导致宫颈癌而获诺贝尔奖，其发现推动了HPV疫苗的开发[2]。具体而言，HPV疫苗是基于L1蛋白基因序列，通过重组DNA技术生产病毒样颗粒(VLPs)[3]。目前HPV疫苗有三种，分别是二价，四价和九价疫苗。二价疫苗于2007年在美国研发成功，并于2016年7月获准进入中国市场，这也是中国地区首个HPV疫苗，其主要阻断HPV16和HPV18病毒感染，预计阻断率为70%[4]。随后四价和九价疫苗也分别是2017和2018年被批准进入中国市场。与2价和4价疫苗相比，9价疫苗可以预防HPV(16、18、11、6、31、33、45、52、58)亚型，随之可以预防90%的宫颈癌、与HPV相关的肛门癌、阴道癌以及生殖器疣[5]。

近年来，国内HPV疫苗的研发工作也取得了长足的进展。2019年12月，国家药监局正式批准厦门万泰研制的二价HPV上市，这也是国内自主研发的首款HPV疫苗，同时也打破了进口HPV疫苗对中国市场的垄断。而在2022年3月，玉溪生物生产的二价HPV疫苗也获批上市。截止到2022年11月，中国大陆有5款HPV疫苗可供选择分别为Gardasil®、Cervarix®、Gardasil®9、馨可宁®、沃泽惠®。

1.2处于临床实验的HPV疫苗

除了已经上市的五种HPV疫苗外，来自国内外生物制药厂商的HPV疫苗也已进入临床试验。国内方面，HPV疫苗主要还是以L1为基础的重组多价HPV疫苗，包括二价、三价、四价、九价、十一价、十四价、十五价等不同价次的疫苗[6]。目前包括来自上海研制的九价HPV疫苗[3],厦门万泰研制的九价HPV疫苗均宣布进入已处于Ⅲ期临床试验后期[7],有望在不久的将来上市。随着9价HPV疫苗的接种年龄放宽至9～45周岁，国人更青睐于选择包含HPV种类多，预防宫颈癌效果好的疫苗。如果国产九价能相继在中国大陆市场上市，无疑是在最大程度上缓解了仅Gardasil®9一家独大，供不应求的局面。

2、HPV疫苗在世界青少年中的应用

HPV疫苗自2006年问世后，澳大利亚于2007年成为全球首个提供免费HPV疫苗接种的国家[8]。2009年，被世界卫生组织(WHO)确定接种将9～14岁主要目标群体[9],并在2018年推出了消除宫颈癌的全球战略，目标是到2030年HPV疫苗接种率达到90%,终身两次覆盖率达到70%,治疗的普及率达到90%”[10]。目前，全球已有100余个国家将HPV疫苗纳入国家免疫计划，为适龄青少年提供免费HPV[11]。近期一项针对英国青少年接种HPV疫苗后为期十年的队列研究发现，12～13岁学龄期就接种疫苗的人，其发病率减少了97%,充分验证了在尽早接种疫苗的重要性及有效性[12]。然而尽管全球超过55%的国家已引入了HPV免疫计划，但由于人口规模不同，全球仍有70%的女孩生活在尚未引入的国家，这其中就包括人口大国中国，印度，俄罗斯等[9]。

3、HPV疫苗在中国青少年中的应用

中国作为全球人口最多的中高收入国家，面临巨大的宫颈癌负担。据近30年来临床统计，宫颈癌的发病率和死亡率一直呈上升趋势，每年报告的宫颈癌病例超过13万例[13]。毫无疑问作为感染人乳头瘤病毒(HPV)已成为中国不可忽略的公共健康问题之一。为缓解中国繁重的宫颈癌负担以及全力支持WHO关于消灭宫颈癌的全球战略，2021年中国政府制定了政策文件《健康中国2030》,并将宫颈癌列为必须预防和治疗的最重要的癌症类型[14]。目前正在15个试点城市开展宫颈癌一级预防——为适龄女童免费接种HPV疫苗[15](表1),截止到2022年11月，共有7个城市开展免费HPV疫苗接种计划，受众群体与WHO推荐的年龄保持一致为13～15岁女童。

表1首批健康中国试点城市

4、HPV疫苗在青少年应用中存在的挑战

4.1 HPV疫苗接种计划覆盖的群体有限

与其他发达国家相比，中国的HPV疫苗项目起步较晚，发展较慢。直到2021年，中国才开始实施HPV疫苗接种计划，而目前关于HPV的政策只为试点地区的适龄女孩提供免费接种，这无疑受到了年龄、性别和地域的限制。年龄限制会导致一代人错过最佳的疫苗接种期。如表1所示，在免费提供疫苗接种的试点城市里，大多城市只提供为1个年龄段的女孩提供疫苗接种，缺乏对其他年龄段青少年提供接种计划。由于HPV疫苗没有被纳入中国的国家疫苗接种计划，如果想接种HPV疫苗，就必须自费。目前在中国有五种HPV疫苗，费用在1 000～4 000元人民币左右[16]。然而，研究表明当涉及到需要自费接种HPV疫苗时，仅有56.1%的家长能接受<1 000元人民币的价格。同样，基于地区的限制可能会导致偏远和贫困地区的人群没有额外的资金进行这种预防性的疫苗接种，在欠发达国家加剧了健康不平等。性别限制可能会掩盖一个事实，即HPV在性活跃的男性中极为常见[17]。在已经引入男性疫苗接种的发达国家，成本效益模型显示，男性接种疫苗的成本效益更高[18]。

4.2青少年家长对HPV疫苗的犹豫

鉴于建议接种HPV疫苗的年龄，未成年人接种疫苗需要父母同意，因此成功的HPV疫苗交付在很大程度上取决于父母的态度和看法[22]。诸多研究发现家长出现疫苗犹豫主要的原因对疫苗安全性的担忧以及对疫苗可能导致青少年提前开始性行为或从事危险性行为的担忧[19,20,21,22,23]。由于中国开展HPV疫苗接种的历史相对较短且没有丰富的关于中国对HPV疫苗研究的临床数据，加之近年来对国产疫苗安全隐患事件报道层出不穷，造成家长对疫苗安全性有效性的担忧[22]。而关于家长认为的HPV疫苗是为即将开始性生活的女性准备的错误观点，在此之前多国研究都表明，接种人乳头瘤病毒(HPV)疫苗对青春期女孩的性行为的临床指标没有明显影响[24,25]。来自英国的一项为期十年的观察性研究更是发现在12～13岁接种疫苗宫颈癌发病率可下降87%,从正面充分说明了HPV疫苗尽早接种的重要性[12]。

4.3青少年对HPV疫苗认知差异较大

在近期一篇研究中国人对HPV疫苗可接受性和障碍的综述表示，青少年对疫苗疫苗的认知程度差异性较大，从8.2%～83.3%不等[14]。在有关青少年对HPV疫苗接受度的研究中发现，青少年普遍缺乏对病毒、其流行性和与宫颈癌的关系缺乏认识[26],例如很多青少年都错误的认为只要无性生活就不易感染HPV[27]。此外青少年也十分缺乏HPV疫苗相关教育，另一项研究发现，仅有17.1%的青少年曾参加过HPV相关健康教育或讲座，3.3%的青少年在过去一年中与卫生专业人员讨论过HPV疫苗接种[28]。

5、建议

5.1推进HPV疫苗的多元化融资

目前，中国的公共卫生经费总体水平相对较低[29]。尽管政府在医疗卫生方面的支出在过去十年中翻了两番，但在医疗卫生方面的一次性支出却大幅下降，尤其是在灾难性疾病方面[30]。然而，对于用于预防性免疫的疫苗(如HPV疫苗),政府并没有明确和固定的补贴计划。宫颈癌在中国已经造成了相当大的经济负担，从诊断到最终出院后一年，中国的宫颈癌相关费用平均为51 287～145 550元/人[31]。而2021年中国的人均可支配收入为35 128元[32]。毫无疑问罹患宫颈癌会给个人甚至家庭带来巨大的经济负担。但这些健康和经济负担在很大程度上是可以通过已有的疫苗来预防的，一项对100余篇研究接种HPV疫苗对青少年影响的荟萃分析显示，接种疫苗5～8年后其宫颈癌患病率可降低83%以上[33]。此外，在中国乙肝疫苗接种(HBV)政策的历史上，由于有限的专项资金导致了疫苗接种的延误，导致世界上1/3的慢性HBV感染者是中国人，中国花了20年时间才实现了全民免疫并将其纳入国家免疫计划[34]。因此，各级政府应加大对HPV疫苗的财政扶持力度，全面推进HPV疫苗免疫计划，不仅可以有效降低宫颈癌的发病率及其带来的社会负担，也能避免重蹈覆辙。对目前尚未有能力开展免费疫苗接种的省市及地区，倡导将HPV疫苗纳入医保报销范围，使家长可以使用医疗保险支付HPV疫苗的费用，也能一定程度上提高青少年HPV疫苗接种率[35]。此外政府可与当地民营企业，私企合作免费HPV疫苗接种，分担部分财政压力。

5.2加强以学校为基础的对HPV疫苗知识的推广与普及

青少年及其父母对HPV疫苗的认识不足，体现了学校和同龄人宣传的滞后性。研究表明，家庭是青少年获得健康知识的主要渠道，然而普遍缺乏对HPV,HPV疫苗相关知识的理解[36]。因此，学校健康教育应是提高宫颈癌和HPV疫苗知识，以及提高疫苗接种率的关键因素。学校提供的免疫接种和健康教育，有助于家长和孩子讨论免疫接种计划[27]。且证据表明，基于学校的教育干预能有效提高青少年知识水平和接种率[36,37]。建议小学到高中定期举办HPV健康讲座，增设相关校本课程，提高其对HPV,疫苗知识及接种率。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献:

[1]焦艳会,夏雪琴,胡伟军.陕西省疾控中心预防接种门诊HPV疫苗接种情况分析[J].公共卫生与预防医学,2022,33(1):132-135.

[3]张梦玲,梁江明,梁富雄,等.HPV疫苗的应用与发展概述[J].内科,2020,15(3):307-311.

[6]高飞,张姝玥,王致萍,等.人乳头瘤病毒疫苗的研究现状及前景[J].中国生物制品学杂志,2022,35(7):769-779.

[7]网易网,万泰生物:九价HPV疫苗III期临床试验和产业化放大进展顺利[EB/OL].[2022-11-11].

[11]闫益芬,舒海林,朱辉.9 246例女性高危型人乳头瘤病毒感染与二价HPV疫苗接种的保护作用[J].公共卫生与预防医学,2022,33(4):96-100.

[15]中国政府网.“健康中国2030”规划纲要,中央有关文件[EB/OL].[2022-11-12].

[35]邓景景,张钧,王菁,等.苏州市中小学女生家长子宫颈癌防控认知调查[J].公共卫生与预防医学,2019,30(5):138-141.

基金资助:山东第一医科大学(山东省医学科学院)教育教学改革研究课题(XM2023078);

文章来源:王惠姿,张慧.HPV疫苗在中国青少年中的应用现状[J].公共卫生与预防医学,2024,35(03):119-122.