首页 > 论文范文 > 医药卫生论文 > 肿瘤科论文 > 肺肿瘤论文 > 淋巴细胞与肺癌患者重度免疫检查点抑制剂相关肺炎的研究

淋巴细胞与肺癌患者重度免疫检查点抑制剂相关肺炎的研究

2024-01-31 90 上传者：管理员

摘要：目的本研究旨在探讨外周血淋巴细胞绝对计数(ALC)及其他检测指标与肺癌患者重度免疫检查点抑制剂相关肺炎(CIP)的危险因素及CIP患者预后的关系。方法回顾性分析昆明医科大学第二、三附属医院2019年1月1日至2022年6月1日符合纳入标准的40例轻度CIP患者和24例重度CIP患者。通过Logistic回归模型分析探究重度CIP的影响因素；采用Kaplan-Meier法绘制不同指标与CIP患者预后的相关函数；使用Cox比例风险模型分析影响CIP患者预后的因素。结果多因素Logistic回归分析结果提示低水平ALC是重度CIP发生的独立危险因素(P<0.05);Kaplan-Meier分析结果提示低水平ALC的患者较高水平ALC患者预后不佳，多因素Cox风险比例模型分析结果提示CIP发生时重度CIP患者预后不佳(P<0.05)。结论 CIP发生时，低水平ALC是重度CIP发生的高危因素，低水平ALC患者预后较差，重度CIP是CIP患者预后不佳的高危因素。

关键词：
免疫检查点抑制剂相关肺炎
危险因素
淋巴细胞绝对计数
肺癌
预后
加入收藏

免疫检查点抑制剂相关肺炎（immune check-point inhibitor associated pneumonia,CIP）是由免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors,ICIs）引起的一系列免疫相关不良反应（immune-related ad-verse events,irAEs）中临床、影像和病理表现各异的肺损伤，是引起ICIs相关死亡的重要原因之一。肺癌患者所有级别CIP发生率是其它肿瘤的1.658倍，3-4级CIP发生率是其它肿瘤的2.299倍，其中3-4级CIP是患者治疗中断或死亡的主要原因[1]。有研究表明，淋巴细胞绝对计数（absolute lympho-cyte count,ALC）和其他检测指标（嗜酸性粒细胞绝对计数（absolute eosinophil count,AEC）、中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio,NLR）、淋巴细胞/单核细胞比值（lymphocyte to mon-ocyte ratio,LMR）与irAEs的发生、发展及预后相关[2,3,4,5,6]。但目前鲜有研究报道这些指标与重度CIP之间的关系和CIP患者预后之间的关系，因此，本研究旨在探讨ALC及其他指标与肺癌患者重度CIP发生的关系及CIP患者预后的关系。

1、资料与方法

一、一般资料

选取2019年1月1日至2022年6月1日昆明医科大学第二、三附属医院收治入院并符合纳入排除标准的64例CIP患者。纳入标准：(1)至少使用过一剂ICIs治疗的 ⅢB～Ⅳ期的肺癌患者。(2)CIP患者符合国家综合癌症网络，美国临床肿瘤学会和欧洲肿瘤内科学会指南的诊断标准[7,8,9]。将CIP定义为ICIs治疗过程中突发咳嗽、呼吸困难或喘息的临床症状和胸部影像学检查新发的不可解释的间质或者炎性改变，并排除了其他病因。对于考虑诊断CIP的患者，进行痰培养、支气管肺泡灌洗液培养和实验室检查(常规血液检查、降钙素原、C-反应蛋白、肿瘤标志物、动脉血气分析、D-二聚体和心房脑钠肽等),排除其他肺部疾病(例如肺部感染和肿瘤进展)。对于既往进行过放疗的患者，通过影像学评估排除放射性肺炎可能。CIP治愈定义为临床症状和胸部影像学改变消失，CIP改善定义为临床症状和胸部影像学改变较CIP发生时明显好转，CIP进展定义为患者经类固醇治疗或其它药物治疗后，没有好转且临床症状和胸部影像学改变较CIP发生时加重。排除标准：(1)临床资料不完整。(2)合并两种及以上原发肿瘤的患者。(3)存在明确活动性感染的患者。(4)存在明确寄生虫感染的患者。本研究获得昆明医科大学第三附属医院伦理学委员会批准同意(KYLX2022205)。

二、病例分组和随访

根据患者CIP的严重程度分为轻度CIP组和重度CIP组；CIP的严重程度根据不良事件的共同毒性标准(CTCAE版本4.03)进行分级，轻度 CIP 被定义为 1-2 级肺炎，重度 CIP 定义为 3-5 级肺炎。末次随访日期为 2023年 3 月 4 日。总生存期定义为自患者首次确诊CIP日期至患者死亡或随访截止日期之间的时间间隔。

三、研究指标

收集患者性别、年龄、美国东部肿瘤协作组评分(ECOG )、吸烟情况、预先存在的肺部基础疾病、组织学类型、放射治疗管理、病理分期、治疗数据和驱动基因状态。在两组患者CIP发生时，收集外周血数据。外周血数据包括ALC、 NLR、LMR、AEC。

四、统计学方法

使用SPSS 26.0 软件处理数据。计量资料符合正态分布使用

表示，计数资料用n(%)表示，两组间比较使用t(Student′s t test, t)检验，非正态分布者以M(Q1,Q3)描述，两组间比较采用非参数的秩和检验。计数资料组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。使用单因素和多因素Logistic回归模型分析CIP和重度CIP的独立相关因素。使用Kaplan-Meier法绘制不同指标与CIP患者预后的相关函数。使用单因素和多因素Cox比例风险模型分析影响CIP的预后因素。将单因素分析中P<0.10的指标，纳入多因素分析当中。以双侧P<0.05为有统计学差异的标准，同时计算95%CI。

2、结果

一、两组患者基础资料对比

比较两组患者的年龄、性别、吸烟状态、肺部基础疾病、组织学类型、ECOG评分、治疗线数、分期、有无放疗、基因突变、不同ICI药物、ALC、NLR、LMR之间无统计学意义(P>0.05)。两组患者临床基础资料中AEC差异有统计学意义(P<0.05)(表1)。

二、患者的临床特征及CIP发生时间

本研究中共入组了989名使用ICI治疗的晚期肺癌患者，CIP的发病率为6.47%,重度CIP的发病率为2.43%,肺癌患者第一剂ICIs治疗与CIP发生之间的中位发病时间为2.04(4.23,6.96)个月，CIP发生中位ICIs治疗周期为4.00 (2.00,5.75)个周期(表2)。

三、重度CIP单因素和多因素Logistic回归分析结果

随访期间，在所有发生CIP的患者中，重度CIP的发生率为37.5%。以CIP发生时数据中位数进行赋值，CIP发生时，单因素Logistic回归分析中ALC、LMR、NLR、AEC与重度CIP发生相关(P<0.10),多因素Logistic回归分析中ALC是重度CIP发生的独立危险因素，差异有统计学意义(P<0.05)(见表3,4)。

表1 两组患者基础资料对比

表2 CIP患者临床特征

表3 变量赋值

四、外周血化验指标与CIP患者的预后之间关系

CIP患者的总体中位OS为12.7个月(95%CI:10.7～14.68),一年生存率为41.18%。CIP发生时，ALC>0.91×109/L中位OS为31.37个月(95%CI:7.462～55.278),ALC≤0.91×109/L中位OS为7.10个月(95%CI:0.001～14.673),差异有统计学意义(Log-Rankχ2=8.505,P=0.004)。CIP发生时，患者其它外周血指标与CIP患者OS之间关系，差异均无统计学意义(P均>0.05)(图1)。

表4 重度CIP患者 Logistic回归分析

图1 不同亚组患者生存曲线

五、CIP患者预后单因素和多因素Cox回归分析结果

CIP发生时，单因素Cox回归分析中CIP等级、ALC、治疗线数与CIP预后相关(P<0.10)。多因素Cox回归分析中CIP等级是CIP患者预后的独立影响因素，差异有统计学意义(P<0.05)(表5,6)。

表5 变量赋值

表6 CIP患者预后Cox回归分析

3、讨论

ICIs的临床应用极大地改善了肺癌患者的预后。随着ICIs用药方案的多样化和适应证的不断增加，未来CIP的发生率也可能会进一步上升。目前CIP作为一种机制不明确的、缺乏特异诊断的 irAE,很大程度的影响了肺癌患者的ICIs治疗获益，其中重度CIP更是患者ICIs治疗中断或死亡的主要原因。因此，探索重度CIP的发生危险因素及CIP患者预后影响因素变得尤为重要。

我们发现CIP发生时，低水平ALC是重度CIP的发生的相关因素，低水平ALC患者总体预后不佳。既往有回顾性研究表明，ALC与严重irAEs的发生相关，低水平ALC患者的ICIs治疗效果更差，与本研究结果一致[10,11]。ICIs治疗可以恢复并增强T细胞的抗肿瘤活性，这些重新激活T细胞可能参与了CIP的发生[12]。T细胞是淋巴细胞的主要成分，外周血T细胞变化与淋巴细胞变化关系密切[13]。有研究表明，CIP患者肺组织活检中存在着高度增殖的CD8+T细胞浸润增加，CIP患者的支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid, BALF)中，以CD4+T 细胞为主淋巴细胞增多[14,15];对比其它类型的间质性肺病的组织活检和BALF并未发现这一现象[16]。这些研究表明，ICIs治疗后过度激活的T细胞在CIP患者的肺组织中大量浸润，过度激活的免疫反应可能引起正常肺组织的损害，从而导致了CIP的发生。CIP发生时，外周血低水平ALC,可能是由于血液中大量ALC被转运并浸润在肺炎病灶，从而导致循环池中ALC降低，特别是在重症患者中，表现为外周血低水平ALC[17]。ALC一定程度上反应了机体的免疫系统功能水平，免疫系统对肿瘤细胞有杀伤作用，高水平的ALC与肿瘤进展呈负相关，且ALC水平越高的患者预后越好[18]。

本研究结果显示，重度CIP是CIP患者预后不佳的相关因素，这与其它回顾性研究结果一致，其它研究中CIP被认为是ICIs治疗所导致的一种严重并发症，相对于其它irAEs来说，预后不佳，死亡率较高，重度CIP的患者相对轻度CIP的患者预后更差[19]。重度CIP患者呼吸系统症状重，严重影响了患者呼吸功能，而CIP呼吸系统症状进展迅速，易导致患者呼吸衰竭，此外，临床工作中CIP又是一种排他性诊断，全身类固醇激素治疗不及时，延误了重度CIP患者的最佳治疗时机，最后多种因素的叠加，导致了重度CIP患者预后不佳。

综上所述，CIP发生时，低水平ALC是重度CIP的独立相关因素，低水平ALC的患者OS较高水平ALC的患者明显较差，重度CIP是CIP患者预后不佳的独立危险因素。本研究仍存在局限性，本研究虽然是多中心回顾性研究，但入组患者例数仍较少，未来需要进行大样本、多中心性研究来进一步证实。

参考文献:

[1]陈康,孙步彤.PD-1/PD-L1抑制剂在晚期肿瘤患者中的相关肺炎发生率和发生风险:一项荟萃分析[J].中国肺癌杂志,2020,23(11):927-940.

[5]许辉茹,冯慧晶,任秀宝,等.恶性肿瘤患者基于临床和血液学标记物的免疫检查点抑制剂相关不良事件预测模型的建立[J].中国肿瘤临床,2022,49(12):596-606.

[18]郭莹,高天慧,赵孟阳,等.晚期非小细胞肺癌淋巴细胞亚群及细胞因子与免疫疗效的关系研究[J].中华全科医学,2022,20(9):1462-1465.

基金资助:国家自然科学基金(No.82260589);吴阶平医学基金会(320.6750.2022-21-18);中华国际医学交流基金会(No.Z-2014-06-2013);昆明医科大学研究生创新基金(No.2022S315);

文章来源:王志勇,李悦文,张莹松等.淋巴细胞与肺癌患者重度免疫检查点抑制剂相关肺炎的相关性研究[J].临床肺科杂志,2024,29(02):236-241.