根据2020年全球癌症流行病学调查的结果，在恶性肿瘤的发病率中，肺癌位居第二，但死亡率最高，占所有癌症相关死亡人数的18%[1]。在非小细胞肺癌的早期阶段，手术仍然是主要的治疗方法。近年来，由于胸腔镜手术具有创伤较小、恢复时间短、手术视野清晰等优点，已逐渐取代了传统的开胸手术[2]。然而，胸腔镜手术仍不可避免会出现术后肺漏气、肺不张、乳糜胸、胸腔积液和支气管胸膜瘘等并发症，而长时间漏气(prolonged air leak, PAL)是胸外科术后普遍且严重的并发症之一。最近的一项源自39项国际研究并涉及89 006例患者的荟萃分析显示，肺术后的PAL发病率约为15%[3]。PAL是患者住院时间延长和住院费用增加的主要原因，并增加肺炎和胸腔感染等并发症的风险[4,5,6]。近年来，针对肺术后持续漏气的治疗方案逐渐更新，但多数属于补救性措施[7]。通过评估发生PAL的潜在危险因素，有助于识别术后出现PAL风险的患者人群，并对此类患者进行积极的术前干预及术后预防，有助于改善PAL的发生率。本研究回顾性分析了2017年至2021年在我院胸外科接受胸腔镜手术且术后诊断为肺癌的738例患者的临床资料，通过建立并验证解剖性肺切除术后持续漏气的风险评估模型，可以更直观的预测PAL的发生情况及危险因素，为围手术期患者的管理提供指导具有重要意义。

1、资料与方法

1.1 研究对象

通过医院的电子病历归档系统、质量控制登记管理系统及实验室检查报告系统获取患者的人口学特征和临床数据，回顾性纳入2017年01月至2021年06月于青岛市市立医院接受解剖性肺切除术的738例原发性非小细胞肺癌患者为研究对象，根据患者术后是否发生PAL,分为PAL组和非PAL组。纳入标准如下：(1)经胸腔镜解剖性肺切除术，包括肺叶切除术和肺段切除术，病理证实为原发性非小细胞肺癌的患者；(2)术前未接受放疗或化疗等抗肿瘤治疗的患者；(3)年满18周岁的患者；(4)有完整临床病历资料的患者。排除标准如下：(1)诊断为转移性肺癌或有远处转移的患者；(2)术前存在感染性疾病或合并有血液系统疾病、免疫系统疾病及原因不明的血象异常患者。(3)手术方式为非解剖性肺切除，包括楔形切除术、全肺切除术以及仅为探查和活检目的而进行的开胸或胸腔镜手术。本研究获得我院医学伦理委员会批准。鉴于研究的回顾性，患者知情同意被视为豁免。

1.2 临床治疗流程和PAL定义

患者采取健侧卧位，麻醉方式为双腔气管插管静脉全麻，术中行健侧单肺通气，采用单孔胸腔镜手术方式，选择腋中线第4或第5肋间，长约3～5 cm的手术切口作为操作孔。术中支气管及发育不全叶裂常规采用切割闭合器离断。根据美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指南进行淋巴结采样或系统性淋巴结清扫。完成肺叶或肺段切除后采用试水膨肺法检测有无明显漏气，明显漏气处进行电凝或缝合修补。手术结束后患者于麻醉科复苏室转至胸外科普通病房。术后胸腔引流液自然引流，患者进行常规呼吸功能锻炼。每天评估两次患者胸腔引流管的漏气情况，并由主管医生在早晚查房时记录。PAL定义为患者接受解剖性肺切除术后胸腔引流管漏气时间超过7天[8]。胸腔引流管拔除指征包括无漏气，24 h胸腔引流量小于200 mL,影像学检查提示肺复张良好。

1.3 临床资料及处理

收集患者的人口学特征及临床相关数据，包括年龄、性别、身体质量指数(body mass index, BMI)、吸烟史、是否存在慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)、东部肿瘤合作组表现状态(Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status, ECOG PS)评分、肿瘤部位、手术方式、术前肺功能指标，肿瘤直径、有无淋巴结转移、手术时间、术中出血量和胸腔粘连情况。其中，BMI分为消瘦(<18.5 kg/m2)、正常(18.5～23.9 kg/m2)和肥胖(>24 kg/m2);肺功能主要关注指标为第一秒用力肺活量占用力肺活量的百分比(forced expiratory volume in one second to forced vital capacity ratio, FEV1%);胸腔粘连情况以粘连面积进行判断：无粘连或粘连面积局限于单个肺叶或粘连面积累计少于肺表面积的30%;粘连面积超过单个肺叶或累计粘连面积达到肺表面积30%及以上；通过查阅实验室检查收集术前的炎症和营养指标，包括中性粒细胞计数(NE)、淋巴细胞计数(Lym)、单核细胞计数(Mono)、血小板计数(PLT)和白蛋白水平(ALB),并通过公式计算炎症或营养复合指标。中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil-lymphocyte ratio, NLR)=NE/Lym; 晚期肺癌炎症指数(advanced lung cancer inflammation index, ALI)=BMI (kg/m2)×ALB (g/dL)/NLR;全身免疫炎症指数(systemic immune inflammatory index, SII)=PLT×NE/Lym; 淋巴细胞/单核细胞比率(lymphocyte/monocyte ratio, LMR)=Lym/Mono; 泛免疫炎症值(pan-immune-inflammation value, PIV)=NE×PLT×Mono/Lym。

1.4 统计学方法

数据处理采用SPSS 27.0(SPSS,Inc.,Chicago, IL, USA)软件。通过受试者工作特征曲线( receiver operator characteristic curve, ROC)获得肿瘤直径、手术时间、术中出血量和NLR、ALI、SII、LMR、PIV的最佳截断值，并将其分为二分类变量。对PAL组和非PAL组的患者临床资料进行单因素分析，使用单样本Kolmogorov-Smirnov检验来评估连续变量是否为正态性，采用均值和正负标准差用于表示正态分布；中位数、第25百分位数和第75百分位数用于表示非正态分布。正态分布的连续变量之间的差异使用t检验进行比较，而偏态分布的差异使用Mann-Whitney U检验进行比较。组间比较采用卡方检验，计数资料采用n(%)表示。采用二元Logistic回归分析筛选出具有统计学意义的因素，在R (R4.2.1软件包)中利用RMS包建立列线图模型，采用重复抽样1 000次的Bootstrap检验对列线图模型进行内部验证。采用一致性指数(concordance index, C-index)和校准图形法来表示模型的预测性能和预测准确度。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 患者特征

本研究对我院接受手术的1 182名患者进行了全面审查，排除筛选后，共有738例患者被纳入后续的数据分析(图1)。在入组患者中，患者平均年龄为(61.34±9.04)岁，年龄范围为25～86岁，女性患者约占53.5%。患者BMI平均为(24.70±3.39)kg/m2。共有236人(约占样本的32.0%)有吸烟史。共有134例患者被诊断为慢性阻塞性肺疾病(COPD),占样本的18.2%。 此外，129例患者(占样本的 17.5%)表现出ECOG PS评分为2分或以上。在本研究中，共有555例(75.2%)患者接受了肺叶切除术作为主要手术方案，183例(24.8%)患者接受了节段切除术。大多数患者(69.2%)的肿瘤直径小于2.15 cm, 且多数无淋巴结转移。 手术时间和术中出血量分别为 (151.23±68.95)min和(59.95±169.19)mL。术后共有61名患者发生PAL,占研究人群的8.3%。其余患者特征见表1。

图1 研究流程图   

表1 患者特征n(%)

2.2 术后PAL单因素和多因素分析

根据解剖性肺切除术后是否发生PAL将患者分为两组，统计分析显示，BMI(P=0.002)、吸烟状况(P<0.001)、是否存在COPD(P<0.001)、ECOG PS评分(P=0.034)、手术方式(P<0.001)、FEV1(%)(P=0.001)、肿瘤最大直径(P=0.005)、N分期(P=0.007)、手术时间(P<0.001)、术中出血量(P=0.002)、胸膜粘连(P<0.001)、NLR(P=0.005)、ALI(P<0.001)、SII(P=0.011)、PIV(P=0.002)和LMR(P=0.002)存在组间差异，具有统计学意义(P<0.05)(表1)。将单因素分析中差异具有统计学意义的因素纳入Logistic回归模型进行分析，结果表明，BMI、吸烟状况、手术时间、胸腔粘连 及ALI是解剖性肺切除术后PAL的独立预测因 素，见表2。

2.3 术后PAL预测模型的建立与验证

2.3.1 列线图的建立

为了直观的表示模型的预测结果，通过R软件在Logistic回归分析中具有统计学意义的独立危险因素基础上绘制了列线图，该模型用于评估解剖性肺切除术后患者发生PAL的风险，由图2可知，危险因素评分总分范围为0～350分，对应的风险率范围在0.01～0.7之间。将各指标垂直对应的第一行分数进行相加获得总分，可以较为直观的获得患者解剖性肺切除术后发生PAL概率的估计值。总分越高，患者术后发生PAL的风险系数越大。

2.3.2 列线图预测模型评价

为了评估模型的预测能力，采用Bootstrap自抽样法(B=1 000)对预测模型进行内部验证，并绘制了模型的校准曲线(图3),结果表明，模型的预测概率与实际观测概率之间存在较好的一致性，Brier评分为0.063,表明模型具有良好的校准度。通过ROC曲线评估模型的准确性，结果表明，模型的曲线下面积(area under curve, AUC)为0.784(95%CI:0.720～0.848),模型表现出良好的区分度(图4)。通过DCA曲线评估模型的应用价值，结果显示，当阈值概率大于0.05时，阈值概率与模型的净获益水平呈正相关，如图5所示。

3、讨论

PAL是肺切除术后常见的并发症，也是住院时间延长和住院费用增加的主要原因。由于长期肺漏气的存在，患者需要长期留置胸腔引流管，不仅会导致胸闷、疼痛和焦虑等症状，而且还会增加心肺并发症的风险。ELSAYED等人[9]进行的一项回顾性研究发现，在2002年1月至2007年12月期间进行肺切除术的1 911例患者的队列中，术后PAL的发生率约为6.7%。研究发现，PAL与更长的住院时间、更高的死亡率和更高的再入院率相关。另一项研究通过Premier Perspective数据库(Premier, Inc.,美国北卡罗来纳州夏洛特)调查了2012年至2014年期间接受肺叶切除术、节段切除术或楔形切除术的21 150名患者术后发生肺漏气并发症对医疗资源利用以及死亡率的相关性研究中得出了类似的结果，研究显示，肺切除术后漏气的发生与住院费用增加和死亡率增加有关。此外，报告指出，术后存在肺漏气患者的平均医疗支出比没有出现这种并发症的患者高出约6 512美元[10]。YOTSUKURA等人[11]的研究显示，PAL还与额外的并发症有关，并且PAL患者的住院费用约为非PAL患者的1.3倍。此外，在一项包含982例接受肺叶切除术和节段切除术的患者的回顾性研究中，发现PAL患者的术后90天费用是非PAL的患者的两倍，同样观察到PAL与心肺等并发症的发生之间存在相关性[4]。此外，与PAL相关的手术因素包括肺叶切除术[10]、右侧肺叶切除术[12]、上叶切除术[13]和双叶切除术[9],手术部位与PAL发生的相关性可能与由于术后存在更多的剩余胸腔间隙有关。

表2 解剖性肺切除患者术后持续漏气的多因素Logistic回归分析结果

图2 肺癌患者胸腔镜术后持续漏气的危险因素的列线图预测模型   

图3 预测模型的校准曲线  

图4 预测模型的ROC曲线   

近几十年来，外科医生对接受肺癌手术患者的围手术期管理密切关注，其双重目标是降低住院费用和加强术后恢复。有研究显示，术中使用手术密封剂和支撑剂等材料对降低肺切除术后长时间漏气有所帮助[14,15]。然而，在BELDA-SANCHIS等人[16]进行的一项荟萃分析显示，在16项使用手术密封剂的试验中，只有3项试验显示术后住院时间显著减少。GOLOGORSKY等人[17]的研究同样支持上述观点，即使在胸腔镜下楔形切除术的患者中，手术密封剂对术后漏气、胸管持续时间或住院时间均无显著影响。基于该结果不推荐使用手术密封剂等材料作为预防术后PAL并发症的标准做法。

图5 预测模型的DCA曲线   

在围手术期使用准确且有效的PAL风险分层工具可以提高手术决策和提供个体化的患者护理。而术前对PAL高危患者的识别有助于及时干预及术后预防。MIER等人[18]表明，与静态模拟系统相比，肺切除术后空气泄漏连续监测，可以更准确的评估空气泄漏，有效的减少了胸腔引流管拔除和住院时间。与仅包含少数二元变量的简单模型和评分系统相比，列线图模型能够更全面的分析与PAL相关的风险因素和相互作用效应，具有更强的预测能力。在手术方式的选择上，我们的研究未将VATS楔形切除的患者纳入，这是因为楔形切除术PAL发生率较低且手术时间较短，具有较强的干扰因素。

本研究采用多因素分析确定与肺切除术后发生PAL相关的危险因素。构建的PAL风险模型包括5个因素：BMI、吸烟状况、手术时间、胸腔粘连和ALI。其中，BMI是影响肺部破损闭合的一项重要因素，一方面，低BMI预示着营养状况较差和伤口愈合不良[19,20]。另一方面，低BMI患者的体型和胸腔通常以瘦长为特征，并且膈肌水平较低，肺切除术后即使在复张完全的情况下局部仍会存在残腔，而肺表面脏层胸膜与壁层胸膜不能有效的贴合封闭肺表面破损。然而，肥胖患者往往呼吸频率较高，而潮气量、呼吸系统顺应性和呼气储备量较低，当根据肺容积进行调整时，肺活量测定、气体交换和气道阻力都往往保存得相对较好，有利于实质缺陷的胸腔内环境的封闭，这也就解释了为什么BMI较高的患者不易发生PAL[21]。此外，在OKADA等人[22]对肺叶切除术后PAL的研究中，发现术前血清白蛋白水平比BMI等营养指标对预测肺癌患者术后的PAL似乎更为敏感。先前的研究表明，炎症与术后肺漏气之间同样存在相关性。这种关联可能是由于手术后发生的肺部感染会引起肺组织的炎症和水肿，从而阻碍手术区域的愈合过程[23]。因此，基于血清白蛋白和炎症指数的复合指标，ALI提供了对患者全身炎症和营养状况的更全面的评估，并且在我们的多因素模型中验证了ALI作为肺切除术后PAL预测因子的有效性。多项研究证实，胸腔粘连与PAL的发生密切相关[24,25]。这可能与广泛的粘连会增加手术期间的肺实质损伤，从而导致PAL的发生有关。此外，切割闭合器不可避免会存在部分针眼漏气或肺组织微小损伤，这也导致了术后发生PAL的可能性。而手术时间延长同样与术后并发症的风险增加密切有关[26]。DEXTER等人[27]的一项早期肺癌患者接受肺叶切除术的研究中表明，较长的手术时间与肺不张、住院时间增加以及肺炎和长时间漏气有关。我们的研究结果同样证实了这一结论，在手术时间超过228分钟的患者中，解剖性肺切除术后发生PAL的 风险比手术时间短于228分钟的患者增加了 2.926倍。我们的研究还发现术后PAL的发生与患者的吸烟史之间的显著相关性，并且有吸烟史的患者PAL的发病率比没有吸烟史的患者高2.527倍。这一发现可归因于吸烟患者发生肺气肿的几率更高，并且吸烟与肺泡组织损伤所致的较差的肺功能相关[24]。

由于PAL的发生是多因素的，通过列线图模型可以更有效的识别潜在的危险因素，有助于干预措施的实施。首先，胸膜粘连是与患者内在特征相关的不可改变因素，而手术时间和术中潜在的肺损伤主要依赖于外科医生VATS的经验和能力。对于吸烟患者，应在术前劝诫患者戒烟，以提高肺功能储备。而术前通过识别低BMI或低ALI的患者，并对此类患者进行营养干预，从而增加患者术前的营养储备，有助于减少术后肺漏气的发生。本研究模型的建立是基于单中心回顾性研究，未来还需通过在多中心进行更大样本量的研究来验证这些发现。

综上所述，本研究构建了一项胸腔镜肺切除术后PAL发生的预测模型，并评估了其可靠性与良好的预测性能，具有良好的临床应用价值。使用此列线图，可以估计单个患者术后发生PAL的风险，并可以对高风险患者采取预防措施。

文章来源:马世鑫,王伦青.术前预测解剖性肺切除术后长时间漏气列线图模型的构建与验证[J].现代肿瘤医学,2024,32(08):1439-1445.