膝骨关节炎(knee osteoarthritis, KOA)是一种慢性关节疾病，其特征是关节软骨的退行性病变和继发性骨质增生，常见的临床症状包括关节肿胀、疼痛、僵硬、畸形和活动障碍等。据研究报道，1990—2019年，中国膝骨关节炎新发患者从368.39万例增至842.58万例，患病人数从4 257.08万例增至10 812.01万例，严重威胁我国居民身体健康[1]。全膝关节置换术(total knee arthroplasty, TKA)是晚期KOA患者首选的治疗方案，可有效缓解疼痛、恢复关节功能。由于TKA需要广泛松解软组织、截除关节面以及暴露髓腔等操作会大量失血，导致患者围手术期出现贫血[2]。如果贫血未能及时、有效治疗，会增加术后感染、致残、死亡的风险及延长术后康复过程等，严重影响患者的预后[3]。又因贫血可影响T淋巴细胞的分化增殖，导致机体免疫力下降，诱发炎症反应，进而对软骨细胞造成损伤与破坏[4,5,6]。因此纠正围手术期贫血、减轻炎症反应，对于TKA患者具有重要意义。目前TKA围手术期治疗贫血的常用方法包括补充造血原料(氨基酸、铁、维生素、叶酸等)、输血等[7]。但是上述治疗方法存在机体吸收差、药效低，不良反应大，价格昂贵等缺点。中医认为贫血属于“虚劳”“血虚”范畴，常见于气血两虚。十全大补汤是临床治疗气血亏虚的常用方，故本研究采用十全大补汤联合蔗糖铁注射液治疗TKA围手术期贫血，发现其临床疗效显著，现报道如下。

1、资料与方法

1.1 一般资料

将2021年12月至2022年12月在河南中医药大学第二附属医院接受单侧全膝关节置换术的72例膝骨关节炎患者，按照随机数字表法平均分为治疗组和对照组。两组患者的基线资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性，见表1。本研究经河南中医药大学第二附属医院伦理委员会批准(HNSZYYWZ-2021012001)。

表1 两组患者术前一般资料比较

1.2 诊断标准

1.2.1 KOA诊断标准

依据《中国骨关节炎诊疗指南(2021年版)》[8]标准：(1)中老年患者(≥40岁),反复膝关节肿胀疼痛；(2)X线片(站立或负重位)示：关节间隙变窄、软骨下骨硬化和囊性变、关节缘骨赘形成；(3)MRI示：受累关节的软骨厚度变薄、缺损，半月板损伤及变性、关节积液、骨髓水肿等。

1.2.2 盆血诊断标准

依据WHO贫血诊断标准：血红蛋白(hemoglobin, HGB)男性<130 g·L-1,女性<120 g·L-1,或红细胞比容(hematocrit, HCT)男性<39%,女性<36%,即诊断为贫血。

1.2.3 中医辨证标准

依据《中医临床诊疗术语：证候》[9]血虚证诊断标准：头晕目眩、手足麻木、心悸气短、疲乏无力、自汗盗汗、面色淡白少华或萎黄、唇甲色淡、舌淡或淡白、苔薄白、脉虚。

1.3 病例纳入标准

(1)符合KOA诊断标准；(2)临床检查结果符合TKA指征；(3)行单侧手术治疗者；(4)经保守治疗症状未见明显减轻，同意手术治疗者；(5)术前实验室检查无贫血者。

1.4 病例排除标准

(1)手术前后不能口服中药者；(2)术前检查发现有凝血功能障碍者；(3)膝关节骨质疏松或者骨质破坏严重者；(4)合并严重糖尿病，有重大心血管疾病，肝肾功能不全史；(5)身体一般状况差，不能耐受手术者。

1.5 治疗方法

所有患者排除手术禁忌证后择期手术。根据患者的体格检查和影像学检查结果，初步评估关节假体型号，手术前30 min静脉滴注抗菌药物。手术采用膝关节正中切口，髌内侧进入，屈曲位骨赘切除，胫骨切骨，厚度10～12 mm, 股骨切骨，厚度9 mm, 屈伸间隙平衡测试，依次安装假体、聚乙烯内衬后，检查活动度及髌骨轨迹，高压冲洗，待骨水泥固定假体后，关节腔内注射1 g氨甲环酸溶液。逐层闭合伤口，留置引流管，术后夹闭2 h后松开。术后常规换药，常规抗感染、抗凝血等治疗，术后第3天，根据影像学结果评估假体的固定情况，决定患者是否负重行走。两组患者只有当HGB浓度降至80 g·L-1以下并有异常症状，如心动过速或低血压时，给予输血治疗。

对照组在上述常规治疗的基础上，术后12 h给予蔗糖铁注射液(南京恒生制药有限公司，国药准字 H20046043)200 mg静脉滴注，每周2～3次。治疗组在对照组的基础上，术后12 h给予十全大补汤加减方治疗，方药组成：人参、肉桂、川芎、炙甘草各6 g, 骨碎补、自然铜10 g, 茯苓、熟地黄、当归、白芍、炒白术各15 g, 黄芪20 g。以上药材均由河南省中医院中药房提供，并由自动煎药机统一煎煮，每次 200 mL,每日早晚温服。两组均治疗14天。

1.6 观察指标

全自动血液分析仪检测患者术后第1天、第3天、第7天、第14天的HGB、红细胞(red blood cell, RBC)、HCT、血小板(platelet, PLT)血象指标；采用酶联免疫吸附法测定白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、血清肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)数值，试剂盒均由上海酶研生物公司提供；记录围手术期失血量、输血率及并发症发生情况。

1.7 疗效判定标准

依据贫血症状和WHO标准制定。临床痊愈：贫血症状完全消失，HGB指标恢复正常。有效：贫血症状显著改善，HGB指标显著提升。无效：贫血症状无显著改善，甚至加重。

有效率=(临床痊愈+有效)/n×100%

1.8 评分方法

参照美国特种外科医院膝关节评分(hospital for specialsurgery knee score, HSS)标准[10],包括加分项：疼痛、功能、活动度、肌力、屈曲畸形和关节稳定性；减分项：需要手杖或拄拐、膝关节内外翻。满分为100分，85分以上为功能恢复优秀，70—84分为良，60—69分为中，59分以下为差。参照疼痛视觉模拟量表(vsual analogue scale, VAS)评分标准[11],无痛或轻度疼痛(0—3分),日常生活不受影响；中度疼痛(4—6分),疼痛对日常活动产生一定的限制，但尚能忍受；重度疼痛(7—10分),疼痛难以忍受，严重影响日常生活。

1.9 统计学方法

采用SPSS 25.0统计学软件。计量资料符合正态分布，采用均值±标准差表示，组内比较采用配对样本t检验，组间比较采用独立样本t检验；计数资料以例(%)表示，采用χ2检验。P<0.05为差异具有统计学意义。

2、结果

2.1 两组患者临床疗效比较

治疗后，两组有效率比较，差异具有统计学意义(P<0.05),见表2。

表2 两组患者临床疗效比较

2.2 两组患者血象指标水平比较

两组患者术后第1天、第3天HGB、RBC、HCT水平均显著降低，两组比较差异无统计学意义(P>0.05);术后第7天、第14天HGB、RBC和HCT水平较前升高，且治疗组显著高于对照组(P<0.05);PLT水平较前升高，但两组比较差异无统计学意义(P>0.05),见表3、表4。

表3 两组患者HGB、RBC水平比较

表4 两组患者HCT、PLT水平比较

2.3 两组患者治疗前后血清相关炎症因子比较

治疗后，两组IL-6、TNF-α、CRP水平均显著低于治疗前(P<0.05),且治疗组低于对照组(P<0.05),见表5。

表5 两组患者治疗前后血清相关炎症因子水平比较

2.4 两组患者出血量和输血情况比较

两组围手术期显性出血量、隐性失血量比较，差异无统计学意义；治疗组输血率较对照组显著降低，经χ2检验，χ2=4.600,P<0.05,差异有统计学意义，见表6。

表6 两组患者出血量和输血情况比较

2.5 两组患者治疗前后 HSS评分、VAS评分比较

治疗后，两组患者HSS评分显著升高，VAS评分显著降低，差异有统计学意义(P<0.05),见表7。

表7 两组患者治疗前后HSS评分、VAS评分比较

2.6 两组患者并发症发生率比较

两组患者并发症以下肢深静脉血栓、肺部感染和切口感染为主，治疗组分别为1例、0例、1例，对照组分别为4例、1例、4例，治疗组并发症发生率5.56%(2/36)显著低于对照组27.78%(9/36),差异具有统计学意义(χ2=5.258,P<0.05)。

3、讨论

TKA已经发展为一项治疗终末期膝骨关节炎成熟可靠的技术，而且其有效性和安全性已得到临床的证实[12]。TKA治疗膝骨关节炎的高龄患者多伴随器官退化和多种基础疾病，手术创伤、大面积截骨和骨床渗血等，使患者术中出血量增多，大量失血会增加手术的风险性，如术后出现伤口感染、愈合缓慢等问题，引起各种术后并发症[13]。随着氨甲环酸在全膝关节置换术中的应用，总出血量、显性出血量得到了明显的控制[14]。然而，隐性失血目前被认为是围手术期失血的重要原因，失血量甚至超过总失血量的50%[15]。氨甲环酸虽然可以有效地抑制纤溶系统的活性，减少术后隐性失血量，但主要对膝关节置换术后第1天有效[16]。氨甲环酸虽然能有效降低手术过程中的直接失血量，但在控制隐形失血方面作用有限，患者术后常会出现不同程度的贫血。大量失血使机体无法有效调节毛细血管的张力，对患者的心血管系统产生负担，尤其是对于心脏、血管等器官功能欠佳的高龄患者易造成贫血，对术后康复产生不良影响[17]。此外，长时间应用止血带所引起的缺血再灌注损伤，会造成体内炎症因子的释放，从而诱导围手术期出现各种炎症反应[18]。因此，改善TKA围手术期贫血，减轻炎症反应，避免术后各种并发症，提高膝关节功能已成为关注重点。

贫血属于中医“虚劳”“虚损”“血虚”范畴。中医认为，脾胃承担后天之本和气血生化之源的重要角色。医学古籍记载“脾不健则血不生”“亡血之人，脾胃必弱”。若脾胃虚弱会导致食物无法充分消化，从而使营养、血液生化不足。TKA由于术中创伤大、失血量多、麻醉时间长及术后卧床等因素，导致患者身体虚弱、胃肠功能下降，进而影响气血生化，出现气血两虚的状态。因此，治疗TKA围手术期贫血，应在补血方中添加具有健脾益胃作用的药材，以促进中土的补充，滋养并充盈后天之气，有效提升营血的生化之力。传统中医的辨证施治对贫血的治疗效果显著[19,20]。

十全大补汤出自宋代《太平惠民和剂局方》,方药在八珍汤的基础上添加黄芪和肉桂，加强益气温阳的功效。人参为君药，具有大补元气、生津养血的功效；黄芪能补气养血、益气固表，肉桂能温肾助阳，两药对气血的恢复起重要作用；当归被称为“补血圣药”,具有活血化瘀、补血调经的功效，熟地黄被称为“补肾圣药”,具有益肾补血、滋阴补阳的功效，白芍柔肝止痛，三药联用可以化瘀止痛，同时增强补血的作用；炒白术益气健脾，茯苓渗湿健脾，有助于脾脏功能的恢复，川芎能活血行气止痛，调节气血运行，促进血液循环，使补而不滞，以上药物共同发挥臣药的作用；骨碎补、自然铜疗伤止痛、补肾强骨，有促进骨质修复的作用；炙甘草益气健脾，调和药性为使药。全方诸药合用，共同发挥补肾健脾、温补气血之功效。现代药理学研究指出，黄芪、当归、熟地黄具有改善血液循环、调节免疫力、抗炎等药理活性；骨碎补具有抗骨质疏松、促骨折愈合、抗炎等药理活性；茯苓具有免疫调节、抗炎、抗氧化等药理活性[21,22,23,24]。本研究结果显示，与围手术期常规给予蔗糖铁的对照组比较，联合十全大补汤治疗后患者HGB、RBC和HCT水平显著恢复，异体输血率显著下降，表明十全大补汤联合蔗糖铁治疗可显著改善临床贫血症状，提升血象水平。

TKA术中较大的创伤及骨膜、骨质、软组织严重损伤可诱发机体发生炎症反应，分泌大量炎性因子，进而影响骨折愈合，并增加术后并发症发生风险[25]。又因为TKA围手术期贫血会导致机体免疫力下降，诱发机体炎症反应[6]。TNF-α是炎症反应的核心细胞因子，不仅会通过诱导炎症基因表达直接驱动炎症反应，还可通过诱导细胞死亡、诱发炎症免疫反应和疾病发展间接驱动炎症反应[26]。TNF-α还可通过抑制骨基质胶原的合成，进而破坏骨质。IL-6是重要的促凝因子，是炎症通过诱导组织因子表达激活凝血的主要机制之一[27]。同时，IL-6可延迟中性粒细胞凋亡，释放弹性蛋白酶，从而导致炎症反应加重[28]。CRP是机体在组织损伤或微生物入侵等炎症刺激下，由肝脏合成的用于保护身体的一种急性时相蛋白，其水平在创伤、感染或炎症反应时升高，升高程度可反映炎症程度[29]。因此检测炎症因子有利于TKA临床康复的疗效判定。治疗后，治疗组血清炎症因子(TNF-α、IL-6)、CRP水平低于对照组，表明十全大补汤的应用可以减轻机体的炎症反应，降低炎症因子的表达水平[30]。临床上，骨科患者由于手术创伤和失血等原因导致体内铁流失加重进而诱发缺铁性贫血，所以常规治疗贫血的方法是口服或静脉输注铁剂。Deloughery[31]认为口服铁剂的耐受性通常较差，高达70%的患者出现胃肠道反应。因此，本研究应用蔗糖铁注射液作为铁剂的补充。联合十全大补汤的治疗组，HSS评分高于对照组，VAS评分低于对照组，治疗组并发症发生率5.56%,显著低于对照组的27.78%,表明十全大补汤联合蔗糖铁注射液能显著改善膝关节功能，降低围手术期并发症。

综上所述，在常规应用蔗糖铁的基础上加用十全大补汤治疗全膝关节置换术围手术期贫血表现出更好的疗效，不仅能有效提升RBC、HGB和HCT水平，促进患者术后造血功能恢复，降低术后异体输血率，还能减轻术后炎症反应，降低并发症发生率，对患者术后的膝关节功能康复有积极影响。由于本研究样本量较小，未探讨蔗糖铁与中药的某些成分可能产生的化学反应，日后可开展多中心、大样本量研究，从更深层次探讨十全大补汤联合蔗糖铁治疗全膝关节置换术围手术期贫血疗效和作用机制，以便更好地评估其疗效。

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基金资助:2021年河南省专业学位研究生精品教学案例项目(YJS2021AL062);2023年河南中医药大学研究生教育教学改革研究与实践项目(YJSJ2023-044);

文章来源:陈洋洋,艾进伟,杨军,等.十全大补汤联合蔗糖铁治疗全膝关节置换术围手术期贫血[J].中医学报,2024,39(05):1098-1103.