根据世界卫生组织下属的国际癌症研究机构(International Agency for Research on Cancer, IARC)于2020年12月发布的全球癌症负担报告，2020年宫颈癌新发病例60万，位居全部癌症第7位，因宫颈癌死亡病例34万，其中我国新发病例11万，死亡病例近6万，可见宫颈癌依然严重危害着女性健康。已有大量研究证实，绝大多数宫颈癌的发生与人乳头瘤病毒(human papilloma virus, HPV)感染有关，而HPV疫苗可预防HPV尤其是16/18型的感染，具有良好的耐受性，因此提倡接种HPV疫苗作为宫颈癌的一级预防。但各类HPV疫苗在我国上市时间均不长，最早的希瑞适(Cervarix)二价疫苗于2016年上市，受各类型进口HPV疫苗费用较高、供应量少，国产二价疫苗上市时间晚、接种年龄要求和推广度不足、认知程度不足等多方面因素影响，近年来HPV疫苗才在我国广为熟知，女性接种HPV疫苗的积极性明显提高，但许多女性已错过最佳接种时机(无性生活，未接触HPV)。对于既往感染HPV,目前已转阴或正在感染HPV的女性，HPV疫苗的有效性是需要回答的现实问题。

1、HPV疫苗的作用机制

HPV是一种双链DNA病毒，其基因组可分为早期区域(E)、晚期区域(L)和长控制区域，目前大部分研究结果提示，高危型HPV表达的早期蛋白E6和E7是导致宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithelial neoplasia, CIN)的重要因素[1]。近年来对HPV基因组整合检测的进展表明，肿瘤的发生不仅取决于病毒的整合和早期蛋白E2表达的抑制，从而导致E6和E7失调，也有其他基因组机制影响宫颈癌的发展[2]。有研究探索了E1可能通过参与抗病毒免疫反应抑制、病毒基因组维持、解旋酶活性和失活突变而发挥致癌作用[3]。也有研究表明，高危型HPV(high risk-HPV,HR-HPV)可能在癌症发展的早期阶段抑制自噬，以阻止病毒的消除，在晚期重新激活自噬以满足与癌细胞代谢相关的需求[4]。此外，肿瘤的进展也依赖于肿瘤细胞的免疫逃逸机制。有研究表明，大部分HPV感染为自限性，>90%的感染者可以通过固有免疫和适应性免疫在3年内将其清除[5],而持续的高危HPV感染可增加CIN和宫颈癌的风险[6]。

HPV疫苗通过以HPV衣壳蛋白L1和L2组装形成的病毒样颗粒为抗原，激活体液免疫系统产生特异性中和抗体，达到预防HPV感染的目的[7,8],因具有良好的安全性[9,10],故已被广泛应用，但对HPV感染和相关病变没有明显的治疗效果。

目前，应用于临床的HPV疫苗通过产生中和抗体，均以预防为目的，也有部分研究基于介导细胞免疫，用作治疗性HPV疫苗[11]。迄今为止开发的大多数治疗性HPV疫苗，是以E6、E7病毒蛋白为靶点，将编码E6和E7融合蛋白DNA序列插入载体中，将突变引入负责E6与p53相互作用以及E7与视网膜母细胞瘤蛋白(retinoblastoma protein, pRb)相互作用的区域，以降低其致癌能力。此外，E1和E2病毒蛋白在病毒基因组整合之前高度表达，也是治疗性疫苗有力的候选靶抗原[12,13,14]。治疗性HPV疫苗主要包括载体疫苗、亚单位疫苗、核酸疫苗以及细胞疫苗[15],近年来大量关于治疗性HPV疫苗的研究已显示出良好的效果，已有部分进入临床试验阶段，但尚无治疗性HPV疫苗被批准用于人类。其中，2种候选疫苗如DNA疫苗VGX-3100和病毒载体疫苗MVAE2已处于Ⅲ期临床试验阶段，结果显示其清除HPV感染疗效显著，有望用于治疗持续性HPV感染[8],但仍需进一步的临床研究来验证。值得一提的是，部分宫颈癌与HPV感染无关，发病率低，预后较差[16],对于这类患者，无论是预防性疫苗还是治疗性疫苗均无显著的防治效果，规范筛查仍然是预防的重要手段。

2、预防性HPV疫苗接种对各类HPV感染者的保护作用

2.1 既往感染者接种

Mac Eochagain等[17]的一项Meta分析评估了血清学阳性而HPV DNA阴性(seropositive DNA negative, SPDN),即既往感染HPV现已转阴女性中，接种HPV疫苗(二价Cervarix、四价Gardasil)预防HPV16/18持续性感染(persistent infection, PI)及CIN的有效性，研究共审阅了1 727篇论文，符合条件的8项研究纳入9 569名女性。结果显示，与未接种疫苗组相比，接种疫苗组CIN1+的合并相对危险度(relative risk, RR)为0.13(P=0.003),对应的疫苗有效性(vaccine efficacy, VE)为87%(P=0.003),CIN2+的合并RR为0.15(P=0.022),对应的VE为85%(P=0.022),其中接种二价疫苗与接种四价疫苗的CIN1+RR和CIN2+RR差异无统计学意义。接种疫苗组的HPV16/18 6个月持续感染(6-month persistent infection, 6mPI)合并风险降低(RR=0.22,P=0.018),对应的VE为78%(P=0.018),12个月持续感染(12-month persistent infection, 12mPI)合并风险也降低(RR=0.20,P=0.035),对应的VE为80%(P=0.035)。该Meta分析结果显示，HPV疫苗对既往感染现已转阴女性具有预防效果，但该Meta分析缺乏九价疫苗Gardasil的相关数据。一项针对中国年轻女性的Ⅱ/Ⅲ期随机对照试验的研究结果显示，Cervarix二价疫苗对HPV DNA阴性且血清学阴性的女性效果最好，其中与HPV16/18相关的CIN1+和CIN2+有效性可达100%[18]。而HPV DNA阴性，无论初始血清学状态如何，在效应队列(参与者依从性良好，完成3次接种)中，Cervarix二价疫苗对HPV16/18 6mPI、12mPI、细胞学异常、CIN1+和CIN2+有效性分别为97.6%、97.4%、85.7%、94.4%和90.0%,在总接种队列(全部参与者，接种≥1次)中，Cervarix二价疫苗对HPV16/18 6mPI、12mPI、细胞学异常、CIN1+和CIN2+的有效性分别为95.2%、92.0%、85.7%、85.7%和83.3%,证实先前清除的HPV感染似乎不会对疫苗效力产生主要影响。此外，也观察到Cervarix二价疫苗对HPV31/33/45 6mPI和12mPI也有一定的有效性，表明其具有交叉保护作用。Cervarix二价疫苗的免疫原性高且在整个试验过程中持续存在，也具有可接受的安全性。这是中国首个对疫苗预防HPV感染和相关宫颈癌前病变疗效随访时间最长的大型随机对照试验，但该试验并未单独列出SPDN女性的研究结果。一项国际、Ⅲ期、双盲、随机、对照、多中心研究的大型临床试验——PATRICIA研究[19],提供了Cervarix二价疫苗对既往感染HPV16/18女性VE的数据，共纳入了3 451个样本，其中接种疫苗组样本量为1 701,平均随访39.4个月后，与对照组相比，接种Cervarix二价疫苗在HPV16/18 DNA阴性但血清阳性(即既往有HPV16/18感染的血清学证据)的女性中，HPV16/18 6mPI的VE为72.3%,与HPV16/18相关的CIN1+的VE为67.2%,CIN2+的VE为68.8%。此外，在疫苗接种时，若一种疫苗类型DNA阳性，则Cervarix二价疫苗对该疫苗类型的感染及其相关病变没有明显效果，但对另一种疫苗类型仍有效。

有研究发现，在男性中，自然感染产生的抗体对降低随后HPV感染的风险没有作用[20],而其他研究发现，在女性中有一定程度的保护作用[21,22],但这种保护作用远低于疫苗所赋予的保护水平[23]。例如，试验数据结果显示，单剂HPV16/18疫苗产生的抗体几何平均滴度比自然感染获得的保护高5～9倍，即使在接种疫苗几年后也是如此[24]。上述结果也表明，自然感染产生的抗体或许并不能提供完全的保护，而接种疫苗产生的免疫作用可以预防HPV再感染及相关病变，并且接种疫苗后没有出现更高的不良反应。值得注意的是，HPV DNA阴性但血清阳性，并不能指代“既往感染女性”,因为可能存在无法检测到的微量HPV感染；自然感染产生的抗体也可能随着时间的延长而消失，部分既往感染女性可能检测不到阳性血清；HPV血清学检测的特异性也无法确定[19]。通过上述研究可以得出初步结论，在既往感染女性中，接种HPV疫苗也非常有效，可能的机制与自然感染相比较，HPV疫苗接种增强了免疫反应的强度和质量，产生了更高亲和力的中和抗体[25],从而产生更大的保护作用。

2.2 正在感染者接种

目前没有证据表明HPV疫苗对接种时已感染的HPV及相关病变有效，但我国女性多为单一型HPV感染[26,27],有研究显示，HPV疫苗仍可预防其他疫苗型别HPV感染及其引起的病变。一项随机对照试验研究结果显示，接种九价疫苗后，与安慰剂组相比，在HPV6、11、16或18阳性，但HPV31、33、45、53、58阴性的女性中，与HPV31、33、45、53、58相关的宫颈病变发病率降低95.1%(其中高级别病变降低91.1%),宫颈活检率和宫颈病变治疗率(环形电切术或锥切术)也随之降低，分别为93.5%和93.0%。同样，在HPV6、11、16或18阴性，但HPV31、33、45、53、58阳性的女性中，与HPV6、11、16、18相关的宫颈病变发病率也降低97.4%(其中高级别病变降低95.8%),宫颈活检率和宫颈病变治疗率也相应降低，分别为94.5%和96.2%[28]。但该研究的不足在于，基于伦理考虑，无法在九价疫苗项目中增设安慰剂组，因此该对比研究依赖于历史安慰剂人群。2018年Cochrane协作组发表了一项系统综述，对纳入的临床试验进行分析，无论入组时是否感染HPV,接种≥1剂疫苗后，在年轻女性(15～26岁)中，二价和四价疫苗可预防HPV16/18 6mPI,RR=0.44。在中年女性(24～45岁)中，疫苗也提供了保护作用(RR=0.57),但与年轻女性相比，保护作用降低(组间异质性P=0.03)。结果还显示，年轻女性接种HPV疫苗可将HPV16/18相关的癌前病变风险从341/10 000降低至157/10 000,并将所有癌前病变风险从559/10 000降低至391/10 000。而在中年女性中，HPV疫苗对癌前病变的影响较小[29]。哥斯达黎加一项疫苗试验的长期随访结果显示，无论HPV DNA状态，疫苗对CIN2+的有效性可达70.2%[30]。一项针对中国年轻HPV感染(HPV DNA阳性)女性的随机对照试验结果显示，Cervarix二价疫苗对14种HR-HPV类型中任何一种感染女性的HPV16和(或)HPV18相关偶发感染、6mPI和12mPI具有很高的有效性，分别为74.7%、100.0%和100.0%;对HPV16/18 DNA阴性，其他12种HR-HPV DNA阳性的女性也有高VE。在一种疫苗类型DNA为阴性但另一种疫苗类型DNA为阳性的女性中，疫苗对HPV16/18相关感染的VE为66.8%。此外，在HPV16/18 DNA阳性的女性中，包括同时感染2种类型的女性，Cervarix二价疫苗对HPV31/33/45感染有明显的交叉保护作用[31]。国内的一项病例对照研究回顾性调查了于门诊接受HR-HPV检测的9 246名女性的HPV感染情况，有1 632名女性感染HR-HPV,其中接种二价HPV疫苗人数为629名，随访24～36个月后结果显示，二价HPV疫苗接种组与未接种组的持续性HPV感染率、末次随访HR-HPV感染率、随访期间CIN1累积发生率、随访期间CIN2+累积发生率、末次随访CIN1发生率、末次随访CIN2+发生率和宫颈癌发生率分别为3.07% vs 12.91%、0.82% vs 15.52%、1.84% vs 7.14%、1.02% vs 4.40%、0.82% vs 3.02%、0.20% vs 1.37%和0 vs 0.27%,除宫颈癌发生率以外，以上指标在两组中差异均有统计学意义(均P<0.05)[32]。提示了二价HPV疫苗对高危HPV感染女性的HPV持续感染和宫颈癌前病变有重要的保护作用，但该研究随访提示的二价HPV疫苗对宫颈癌的发生无保护作用，可能是因为宫颈癌的发生需要漫长的时间周期，随访时间较短，样本总量不足，样本中肿瘤发生率过低，因此需要加大样本量做进一步分析研究。

长期感染HPV的女性，可能会经历痛苦、焦虑和对疾病的担忧，生活质量往往受到不同程度的负面影响[33]。王梅等[34]以诊治的80例高危HPV感染女性为研究对象，分析组接种HPV疫苗，对照组仅常规检查和随访，结果显示，分析组的生活质量(包括生理、躯体、社会、精神)均优于对照组，且差异有统计学意义；分析组HPV感染的概率也降低，但文章未提及接种的疫苗种类。王婷等[35]分析了高危HPV感染女性97例，结果显示，HPV疫苗接种组HPV持续感染、HPV16/18机会感染、CIN1～2级例数明显少于未接种组，此外，接种组在躯体功能、总体健康、精力、情感职能、社会功能和精神健康等方面评分高于未接种组，抑郁自评量表评分和焦虑自评量表评分低于未接种组，提示接种HPV疫苗可减轻此类女性焦虑情绪，提高生活质量，但该研究样本量太少，随访时间较短。

尽管HPV疫苗在无性生活、未曾感染HPV的女性中效果最佳，对于正在感染HPV的女性，接种HPV疫苗尤其是九价HPV疫苗，也可获益，对改善此类女性的生活质量也有一定帮助。

2.3 宫颈病变治疗后接种

接受CIN治疗的女性在治疗后20年内发生宫颈癌和其他HPV相关肿瘤的风险升高[36,37,38]。Karimi-Zarchi等[39]进行的一项随机对照研究中，接受保守治疗后，包括宫颈环形电切术(loop eleetrosurgieal excision procedure, LEEP)、冷刀锥切或消融，干预组(接种四价HPV疫苗)和对照组(未接种四价HPV疫苗)的CIN2～3人数分别减少了75%和40%,HPV疫苗对CIN1～3的保护有效性为58.7%(P=0.018),且未报道与疫苗相关的严重不良反应。证明四价HPV疫苗可能对宫颈病变经保守治疗后的残留/复发CIN1或高级别CIN(CIN2～3)具有良好保护效果，接种3剂人群疗效优于接种2剂人群，差异有统计学意义；但该研究的不足是忽略了HPV状态，随访时间较短(24个月)。意大利进行的一项前瞻性病例对照研究(SPERANZN)结果显示，在因宫颈高级别病变或国际妇产科联盟ⅠA1期宫颈癌接受手术治疗(LEEP)的女性中，接种四价疫苗组的4年临床复发率为1.2%,而未接种疫苗组为6.4%(P=0.011 2),接种疫苗可将LEEP术后女性发生HPV相关高级别CIN的风险降低81.2%(95%CI为34.3～95.7),该研究也监测了临床复发女性的HPV感染情况，在接种疫苗组临床复发的女性中，未检测到四价疫苗中包含的HPV型别，这意味着疫苗的疗效为100.0%[40]。因此，当手术切除病变后，接种HPV疫苗所诱发的抗体可预防不同HPV类型引起的新感染以及相同HPV类型的再次感染[41],一些地区(如比利时、意大利和西班牙)的共识声明和建议也普遍支持接受治疗的高级别CIN妇女接种疫苗[42,43]。

3、结语与展望

尽管HPV疫苗对无性生活、未曾感染HPV的女性效果最佳，对既往感染HPV女性也有很好的保护作用；即便正感染HPV,也可通过接种HPV疫苗，来预防其他疫苗型别HPV感染及相关病变；HPV感染所致宫颈病变经治疗后，接种HPV疫苗也可预防HPV再激活/再感染，从而避免宫颈病变再次发生。世界卫生组织和多个国家及组织的相关指南均指出，HPV疫苗接种前无需进行HPV DNA的检测，也建议HPV已感染人群接种疫苗[44]。在2021年发表的《人乳头瘤病毒疫苗临床应用中国专家共识》中，推荐无论是否存在HPV感染或细胞学异常，或者既往宫颈高级别鳞状上皮内病变接受过消融或切除性治疗，对适龄女性均推荐接种HPV疫苗，且接种疫苗前也无需常规行HPV及细胞学检测，但对于宫颈癌女性治疗后接种HPV疫苗是否获益仍有待进一步研究[45]。尽管HPV疫苗有良好的有效性、安全性和免疫原性，但目前应用于临床的HPV疫苗仅是预防性疫苗，无法消除已有的感染，也无法治疗已发生的宫颈病变，目前也尚无研究证实HPV疫苗具有终身保护效力，因此接种HPV疫苗后仍需定期行宫颈癌筛查[46],力争做到早发现，早治疗，以免延误病情。

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文章来源:原艳妮,张师前.人乳头瘤病毒疫苗的作用机制与研究进展[J].社区医学杂志,2024,22(06):211-216.