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宫颈癌患者术后生存率与RNF6表达相关性研究

2024-04-12 119 上传者：管理员

摘要：目的探讨宫颈癌患者预后生存率与环指蛋白6(RNF6)表达的相关性。方法选择行手术治疗的121例宫颈癌患者为研究对象，取宫颈癌组织与癌旁组织，免疫组化法检测RNF6水平，ImagePro Plus10.0分析RNF6表达与宫颈癌临床病理特征的相关性。定期回访，Kaplan-Meier生存曲线分析RNF6表达与宫颈癌患者预后的相关性。Cox回归模型分析宫颈癌患者的预后影响因素。结果宫颈癌组织中RNF6阳性表达率(57.85%)显著高于癌旁组织(18.18%)(P<0.05);RNF6阳性表达组3年累积生存率(31.33%)显著低于阴性表达组(65.05%)(χ2=10.97,P=0.000);FIGO分期高、有淋巴结转移、RNF6阳性表达是影响宫颈癌患者预后不良的独立危险因素(P<0.05)。结论宫颈癌组织中RNF6高表达与FIGO分期、淋巴结转移及患者预后相关。

关键词：
E3泛素连接酶
FIGO分期
宫颈癌
淋巴结转移
环指蛋白6
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宫颈癌是女性常见恶性肿瘤，发病率逐年升高。环指蛋白6(RNF6)是E3泛素连接酶，参与调节Akt/mTOR、Wnt/β-catenin等多条信号通路，在肿瘤发生发展中具有重要作用，研究表明在乳腺癌、结直肠癌等肿瘤中RNF6表达水平升高[1,2],RNF6可通过调节FoxA1泛素化促进肝细胞癌转移和放射抗性[3,4]。我们探讨了RNF6水平与宫颈癌患者预后的相关性，以期为宫颈癌的临床诊治与预后评估提供参考，现报道如下。

1、资料与方法

1.1一般资料

回顾性分析2017-02—2019-07月于河北北方学院附属第二医院手术治疗的121例宫颈癌患者的病历资料，均符合《中国宫颈癌规范诊疗质量控制指标(2022版)》相关诊断标准[5]。纳入标准：①初次确诊，行子宫全切或次全切及盆腔淋巴结清扫术治疗；②术后经病理确诊为宫颈癌；③术前未进行任何抗肿瘤治疗；④临床资料完整并定期回访；⑤无任何其他影响本研究的疾病。患者年龄48～76岁，中位年龄60岁；其中鳞癌86例，腺癌35例；FIGO分期Ⅰ+Ⅱ期63例，Ⅲ期58例；分化程度：低分化49例，中高分化72例；有淋巴结转移37例，无淋巴结转移84例。

患者术后随访7～36个月，每3个月回访1次，记录患者生存情况，时间为3年或者患者死亡，随访截止日期为2022-12-31日。

本研究经过医院伦理学委员会批准，患者及家属对研究内容知情同意并签署知情同意书。

1.2 RNF6表达水平测定方法

采用免疫组化染色法检测宫颈癌组织及相应癌旁组织标本中RNF6表达情况。标本10%甲醛固定，脱水，石蜡包埋，4μm切片，切片经过脱蜡、抗原修复后加入Abcam公司兔抗人RNF6(1∶1000稀释)单克隆抗体，PBS替代一抗作为阴性对照，4℃孵育12 h,随后加入羊抗兔IgG二抗，37℃条件下孵育1 h, DAB(P0202,Beyotime)显色，静置10 min,冲洗，苏木素复染，脱水，盖胶封片，标准染色图片做参考，显微镜下观察结果。

1.3判断标准

RNF6主要被染色于细胞质和细胞膜，少量显示于细胞核，染色对照其他组织为黄色颗粒。通过ImagePro Plus10.0软件分析阳性细胞数，0～5%为0分，6%～25%为1分、26%～50%为2分、51%～75%为3分，75%以上为4分；细胞染色强度：无显色为0分，浅黄色为1分，棕黄色为2分，棕褐色为3分。将两项积分相乘，得分≤2分为阴性，2分以上为阳性。

1.4统计学方法

采用SPSS 23.0分析数据，计数资料采用n(%)表示，组间比较采用χ2检验。Kaplan-Meier生存曲线分析RNF6阳性与宫颈癌患者预后的相关性，生存曲线比较采用Log-rank检验，Cox回归模型分析宫颈癌患者预后影响因素。

2、结果

2.1 RNF6表达水平比较

免疫组化结果显示，RNF6主要存在于细胞质或细胞膜，少量存在于细胞核，宫颈癌组织中RNF6阳性表达率(57.85%)显著高于癌旁组织(18.18%)(表1、图1)。

图1 RNF6在癌旁组织和宫颈癌组织中的表达(免疫组织化学染色,×200)

癌旁组织RNF6阴性表达宫颈癌组织RNF6阳性表达

表1 RNF6表达阳性比较n(%)

2.2 RNF6表达与宫颈癌临床病理特征的关系

结果显示FIGO分期Ⅲ期、低分化及有淋巴结转移的宫颈癌组织RNF6阳性表达率显著高于其他分期及分类(P<0.05),不同年龄、肿瘤直径、组织学类型的患者RNF6表达差异无统计学意义(P>0.05)(表2)。

表2 RNF6表达与宫颈癌临床病理特征的关系n(%)

2.3 RNF6表达与宫颈癌患者预后的相关性

随访结果显示，RNF6阳性表达组3年累积生存率为31.33%,显著低于RNF6阴性表达组的65.05%(χ2=10.97,P=0.000)(图2)。

图2 Kaplan-Meier生存曲线分析RNF6表达与宫颈癌患者预后的关系

2.4宫颈癌患者预后影响因素分析

以年龄、肿瘤直径、组织学类型、分化程度、FIGO分期、淋巴结转移、RNF6表达为自变量行Cox回归分析，单因素分析结果显示，FIGO分期、淋巴结转移、RNF6是影响宫颈癌患者预后的因素(P<0.05);多因素分析结果显示，高FIGO分期、有淋巴结转移、RNF6阳性表达是影响宫颈癌患者预后不良的独立危险因素(P<0.05)(表3～4)。

表3 Cox回归分析的变量赋值表

表4宫颈癌患者预后影响因素分析

3、讨论

宫颈癌晚期预后差，复发和转移是致死的主要原因，早期诊断及时评估宫颈癌病情发展对指导治疗尤为重要[6,7]。

RNF6基因定位于人染色体13q12.2,其编码的蛋白具有泛素连接酶活性，通过泛素化降解TLE3蛋白、SHP-1蛋白等可促进结直肠癌细胞增殖[8],还可稳定糖皮质激素受体、雌激素受体等促进骨髓瘤及乳腺癌细胞增殖[9]。RNF6可通过对STAT3等多条信号通路的调节参与肿瘤转移、侵袭及放疗敏感性。研究显示RNF6异常表达与前列腺癌、胃癌、结肠直肠癌、乳腺癌、白血病等疾病发展相关，为潜在预后因素和治疗靶点[10,11]。胰腺癌组织中RNF6表达上调与肿瘤转移和预后不良密切相关，RNF6通过加速MAD1降解增强c-Myc介导的有氧糖酵解进而促进胰腺癌转移[12]。Zhu等[13]研究表明，RNF6在宫颈癌组织与细胞中表达上调，与患者预后不良有关，降低RNF6表达可通过抑制MAPK/ERK通路进而抑制宫颈癌细胞生长。本研究结果显示，宫颈癌组织中RNF6表达率高于癌旁组织，与Zhu等人报道结果类似，并表明RNF6表达与宫颈癌FIGO分期、分化程度及淋巴结转移相关，提示RNF6可能发挥促进宫颈癌细胞增殖与转移的作用。

有研究报道，RNF6高表达与结直肠癌、乳腺癌的预后相关[14,15]。本研究结果显示RNF6阳性组3年累积生存率显著低于RNF6阴性组，提示RNF6表达与宫颈癌患者预后相关。Cox多因素分析结果显示，RNF6表达是影响宫颈癌患者预后不良的独立危险因素，进一步提示RNF6阳性患者预后不良的风险较高，可能因RNF6高表达可促进肿瘤恶性进展进而影响预后，具体机制尚需深入研究。

综上，宫颈癌组织中RNF6高表达与FIGO分期、淋巴结转移及患者预后有关，可为宫颈癌的治疗诊断及预后评估提供参考。

参考文献:

[4]庄利萍,何伟,原庆会,等.FOXA1在宫颈癌组织中的表达及对肿瘤细胞迁移和侵袭的影响[J].生物技术通讯,2020,31(4):416-421.

[5]国家癌症中心,国家肿瘤质控中心宫颈癌质控专家委员会.中国宫颈癌规范诊疗质量控制指标(2022版)[J].中华肿瘤杂志,2022,44(7):615-622.

[6]金荣,曹霞,巢夏芬,等.宫颈癌组织TMPRSS4､LAD1表达水平及与其患者预后的关系[J].医学分子生物学杂志,2022,19(4):320-325.

[15]张继君,陶丽丽,赵夫娟,等.FOXA1､GATA-3与ER在乳腺癌中的表达及预后意义[J].暨南大学学报(自然科学与医学版),2019,40(3):225-233.

基金资助:张家口市科学技术科研重点项目(No.2221042D);

文章来源:常畅,张帅,李志强,等.宫颈癌患者术后生存率与RNF6表达相关性研究[J].河北北方学院学报(自然科学版),2024,40(06):40-42+45.