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含TPR干扰素诱导蛋白在消化系统肿瘤中作用的研究进展

2021-11-08 146 上传者：管理员

摘要：本文从含TPR干扰素诱导蛋白(IFITs)的基本特征、在消化系统肿瘤中的生物学功能及其分子机制及在消化系统肿瘤诊治中的价值等方面进行综述。

关键词：
含TPR干扰素诱导蛋白(IFITs)
消化系统肿瘤
生物学功能
肿瘤发生
预后判断
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含TPR干扰素诱导蛋白(IFITs)家族基因是一组研究较为深入的干扰素诱导基因(ISGs)。干扰素(IFN)、病毒感染等刺激可诱导强烈的蛋白质表达[1],并通过蛋白-蛋白、蛋白-核酸相互作用发挥多种生理功能[2,3]。既往认为，IFITs家族是一种抗病毒分子，但近期研究显示其在多种肿瘤，尤其是消化系统肿瘤的发生发展中亦发挥重要作用，为消化系统肿瘤的诊治提供了新靶点。本文将从IFITs家族的基本特征、在消化系统肿瘤中的生物学功能及分子机制、在消化系统肿瘤诊治中的价值3方面进行综述。

1、IFITs家族基因和蛋白的基本特征

IFITs家族基因共有4个成员：IFITs1/ISG56、IFITs2/ISG54、IFITs3/ISG60和IFITs5/ISG58,均位于10号染色体[2]。它们均由2个外显子、1个内含子及1个启动子组成，启动子区含有干扰素刺激反应元件(interferon-stimulatedresponseelements,ISREs),该结构保证IFITs日常低表达，而在IFN激活下迅速转录。I型IFN的JAK-STAT信号通路是IFITs家族激活的经典途径，除此之外，任何可激活干扰素调节因子(interferonregulatorfactor,IRF)家族分子的刺激均可能诱导IFITs家族产生，如Toll样受体、双链RNA和脂多糖等[4]。IFITs蛋白的基本单位为三角形4肽重复序列(tetratricopeptiderepeats,TPR)结构域，它由34个氨基酸组成的重复串联序列构成，并可形成螺旋-转角-螺旋结构[5]。正是这种特殊结构使IFITs家族具有强大的蛋白-蛋白相互作用能力，进而与EGFR、STAT-JAK等多条信号通路中的关键分子结合，在肿瘤的发生发展中发挥作用[6,7]。IFITs家族成员之间也可通过蛋白-蛋白相互作用形成复合物，产生复杂的相互调控作用。在人子宫颈癌HeLa细胞系中，IFIT2和IFIT3的结合可削弱IFIT2的促凋亡作用；而在IFIT1、IFIT2、IFIT3形成的分子质量150～200ku复合物中，IFIT3可能起到“脚手架蛋白”的作用，增强3者复合物的稳定性[8]。这种内部相互作用或许可以解释与之相关的干扰素作用的复杂性。

2、IFITs家族在消化道肿瘤中的生物学功能及分子机制

2.1 IFITs家族与细胞增殖及凋亡

IFITs家族具有抗肿瘤细胞增殖、促肿瘤细胞凋亡的作用。在胃癌细胞系中，IFIT1过表达可抑制增殖，并增强肿瘤细胞对I型IFN抗增殖疗效的敏感性[9]。IFIT2也具有促凋亡、抑增殖作用。在结肠癌细胞系SW-1116中，IFIT2过表达可降低结肠癌细胞的增殖能力并增加细胞凋亡比例。体内试验也显示，IFIT2过表达的结肠癌细胞裸鼠接种后形成肿块的体积更小，增殖能力更低[10]。针对IFIT2介导凋亡的机制研究表明其主要通过线粒体途径完成。在HeLa细胞中，过表达IFIT2可显著提高活化caspase-3、caspase-7等线粒体途径关键分子水平，而caspase抑制剂可部分抑制细胞凋亡[8]。此外，Bcl-2家族蛋白在线粒体途径调节中发挥重要作用，抗凋亡蛋白Bcl-xl过表达可阻止IFIT2诱导的凋亡，而敲除Bax或Bak等促凋亡蛋白基因的细胞则无法应答IFIT2诱导的凋亡[8]。

相比IFIT1、IFIT2分子单纯抗肿瘤作用，IFIT3在肿瘤细胞增殖过程中扮演的角色更为复杂。在肺癌细胞系H1792中，IFIT3过表达可下调STAT3水平，进而抑制NF-κB活化水平，抑制肿瘤细胞增殖[11]。然而，又有研究表明在胰腺癌细胞中，过表达IFIT3可上调S/M期细胞比例，下调凋亡细胞比例，促进癌细胞增殖[12]。此前的研究也发现，在肝癌细胞系中，IFITs家族可以增强IFN-α的抑制增殖和诱导凋亡的作用，尤以IFIT3的作用最为明显[7]。

因此，就现有研究可以看出，IFIT1、IFIT2的抗肿瘤细胞增殖、促进肿瘤细胞凋亡的作用相对确切，但具体机制尚有进一步探索空间。但IFIT3或许在不同细胞不同器官受到炎性刺激后发挥的作用不尽相同，这种具器官特异性的复杂表现或许可以在今后的研究中加以关注，可能对肿瘤发生机制提供新的思路。

2.2 IFITs家族与肿瘤细胞迁移

肿瘤的侵袭和转移是恶性肿瘤重要的生物学特征，也是导致肿瘤进展、影响患者预后的重要因素。IFITs家族对肿瘤细胞的迁移性、侵袭性具有调节作用，其中上皮细胞间充质转化(epithelial-mesenchymaltransition,EMT)、血管生成等过程以及与细胞骨架蛋白的相互作用均与之相关。

IFITs家族可影响EMT过程，进而改变肿瘤迁移能力。EMT是一种普遍存在的生物学现象，上皮细胞转化为间质细胞后具有更强的侵袭性、迁移能力及抗凋亡能力，在肿瘤转移中发挥重要作用[13,14]。抑制IFIT2表达后，口腔癌细胞形态由多边形上皮样形态转变为间质细胞形态，纤连蛋白和波形蛋白等间质标志物显著上调，启动EMT过程的转录因子ZEB1表达也显著升高，细胞侵袭性明显增强，非典型蛋白激酶C的激活可能在启动EMT过程中发挥了关键作用[15]。IFIT1和IFIT3过表达则可促进癌细胞的EMT过程，EGFR活性增强可能是其中的重要环节[6]。

IFITs家族对血管生成的作用也可能影响肿瘤细胞迁移能力。口腔癌细胞中，IFIT2缺乏可明显增强血管生成水平，TNF-α发挥了必不可少的作用[15]。IFIT3在胰腺癌细胞中亦可能具有促血管生成、促侵袭的作用，高侵袭胰腺癌细胞系L3.6pl中，IFIT3及VEGF表达水平均升高；而普通细胞系COLO357FG中，过表达IFIT3亦可促进VEGF分泌[12]。

IFITs家族与细胞骨架蛋白的相互作用也是影响肿瘤细胞迁移能力的可能因素。有学者猜测，IFIT2本身即发挥了细胞骨架蛋白的作用。当抑制蛋白酶体活性时，IFIT2蛋白与γ-微管蛋白相互作用并定位与中心体上，这进一步佐证了IFIT2与细胞骨架白存在密切联系[16]。

目前关于IFITs家族参与肿瘤迁移的研究，较多在口腔癌细胞中开展，但对于其在胰腺癌、肝癌等高转移倾向的消化系统肿瘤中参与肿瘤迁移的现象及机制研究尚有很大探索空间。

2.3 IFITs家族与炎-癌转化

炎性反应与肿瘤二者间相互促进的机制一直以来是备受学界关注的热点问题。二者关系可分为两方面：一方面，慢性炎性反应刺激可引起基因突变诱发肿瘤发生，或刺激炎性反应相关通路促进肿瘤发展[17];另一方面，肿瘤本身可出现炎性反应，进而调节免疫系统，并导致肿瘤的进展或缩小[18]。在多种疾病中均可体现慢性炎性反应与肿瘤的转化关系，例如炎性肠病、慢性胰腺炎、肝炎等多种炎性疾病患者罹患相关肿瘤的风险均显著提高[12,19]。

IFITs家族除抗病毒、调节肿瘤发生发展等作用外，也参与了系统性红斑狼疮等免疫性疾病的发展过程[20]。IFITs家族在细胞增殖、凋亡、迁移和炎性反应等多条信号通路中共同发挥作用，有理由推测在炎-癌转化过程中发挥重要作用。研究胰腺癌细胞显示，IFIT3可使胰腺癌细胞形成“假炎性反应状态”。IFIT3过表达可显著增强胰腺癌细胞IL-6分泌，这可能导致肿瘤细胞侵袭性的增强[12]。肺癌细胞中的研究却得到相反的结果，过表达IFIT3的肺癌细胞系STAT3低表达，下游炎性反应因子IL-6、IL-1β、TNF-α均下调，NF-κB通路活性下调，抑制肿瘤细胞增殖[11]。

可以看出，当前研究仍未足够明确IFITs家族在不同器官及细胞中发挥的炎-癌转化调控作用。这种精密的器官特异性是如何实现的，以及IFITs家族对IL-6-STAT3通路、NF-κB通路的具体调控作用仍有待进一步研究。

3、IFITs家族在消化系统肿瘤诊治中的价值

3.1 潜在的预后指标

IFITs家族具有一定的预后指示意义。在胃癌中，IFIT2高表达患者的TMN分期(tumornodemetastasisclassification)更早，术后生存时间更长[21]。在胰腺癌中，IFIT3低表达的者的中位生存期及5年生存率均延长，提示IFIT3可作为胰腺癌的不良预后标志物[22]。在口腔癌中，IFIT1、IFIT2和IFIT3表达水平均与患者的预后相关。IFIT2表达水平与肿瘤分化程度正相关，与肿瘤淋巴转移及远处转移负相关。生存分析显示，IFIT2高表达的患者术后生存时间显著延长[15]。IFIT1和IFIT3则为口腔癌的不良预后标志物。IFIT1和IFIT3表达水平与肿瘤T分期、淋巴结及远处转移、脉管浸润等均呈正相关，与5年总体生存率显著呈负相关[6]。

3.2 药物敏感性的预测参考

IFITs家族表达水平与多种肿瘤细胞对治疗药物敏感性之间存在显著相关性，这为临床医生精准化、个性化用药提供了新的参考依据。在肝癌中，IFIT3高表达的患者对IFN-α的治疗反应更好，治疗后的总体生存率更高，表明IFIT3可作为IFN-α疗效的预测指标[7]。在口腔癌中，IFIT3可显著降低口腔鳞状细胞癌系OSCC对铂类、5-FU和阿霉素诱导细胞死亡的敏感性，提高肿瘤细胞耐药性，但却可增强OSCC细胞对吉非替尼的敏感性，这种矛盾表现背后的机制尚不得知[6]。

无论是与预后的关系还是对药物敏感性的影响，都与IFITs家族参与肿瘤发生发展有关，因此，其机制探索也对更深入了解IFITs家族在消化系统肿瘤发生发展及治疗反应中的作用有重要意义。

4、问题与展望

IFITs家族是一组具有多重生物学功能的重要蛋白，在细胞增殖、凋亡、迁移和炎性反应等多条信号通路中均发挥作用，并且IFITs家族各成员的作用及机制不尽相同，在不同类型的肿瘤中的调控作用亦不完全一致。基于IFITs家族各成员有复杂的相互结合位点和相互作用，其或可产生精密的调控反馈机制，尚待进一步探索及明确。同时，IFITs家族各成员在不同类型肿瘤中的异质性及其机制也有待进一步研究。

目前，对于IFITs家族在消化系统肿瘤中的生物学作用仍在不断探索中，利用IFITs预测消化系统肿瘤的临床预后及药物敏感性相关研究也仅处于小样本试验阶段，尚缺乏大规模临床试验证实其临床应用价值。鉴于IFITs家族在肿瘤细胞增殖、转移及炎-癌转化中的调控作用，以及其在肿瘤预后、药物疗效预测中的重要意义，其在肿瘤发生发展中发挥的具体机制仍值得进一步探究，如何将其转化用于消化系统肿瘤的诊疗之中仍是重要的研究方向。

文章来源：张悦怡,李美姿,杨莹韵,杨爱明.含TPR干扰素诱导蛋白在消化系统肿瘤中作用的研究进展[J].基础医学与临床,2021,41(11):1662-1665.