脓毒症是一种主要由感染而引发的复杂全身炎症性疾病，严重脓毒症常诱发多器官功能障碍甚至死亡[1]。相关研究显示每年全球脓毒症患者数>1900万，其中有600万患者死亡，病死率>25%，存活的患者中约有300万人存在认知功能障碍，严重影响生活质量[2,3]。脓毒症休克也是当前新冠病毒(COVID-19)肺炎重症患者常见的临床表现之一[4]。因此，探讨脓毒症的治疗药物及其作用机制，对降低该症的病死率、改善患者预后具有重要的理论和现实意义。

1、脓毒症的病理生理学机制

随着分子生物学技术的快速发展，近年来脓毒症的病理生理学机制研究不断深入，系列关键致病机制，例如免疫失衡，肠道菌群失衡等理论被相继提出。脓毒症发生时，促炎因子包括肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor-α，TNF-α)、白细胞介素家族(例如IL-1、IL-6、IL-18)以及高迁移率蛋白1(highmobilitygroupprotein,HMBG1)等过度释放启动细胞焦亡机制造成炎症风暴，诱发组织和器官功能障碍，且细胞焦亡后释放炎性介质通过自分泌、旁分泌等方式造成炎症全身扩散。近期研究[5,6]表明肝脏表达的HMBG1在脓毒症时，是激活半胱氨酸酶-11介导细胞焦亡和诱发弥散性血管内凝血(disseminatedintravascularcoagulation,DIC)的关键因子。另有研究[7]显示促炎因子可参与介导神经元铁死亡，造成脓毒症大鼠脑部功能障碍。抗炎因子(IL-4和IL-10)通过负反馈系统上调表达，抑制促炎因子的释放，早期减轻细胞损伤，但过度激活抑制免疫系统，导致脓毒症后期二次感染，加速病情恶化[8]。淋巴细胞功能在脓毒症发生时受到抑制，T淋巴细胞大量凋亡，机体清除病原体能力下降，极易加重感染，在疾病后期患者常常因为免疫缺失而继发感染死亡。如何充分发挥T细胞在免疫调理的益处，减轻免疫抑制的损害，是未来治疗脓毒症研究方向之一[9]。此外，近期研究[10]显示肠道菌群失衡是诱发脓毒症的重要感染源，肠道屏障功能减退致使细菌毒素、炎性因子等进入血液循环，导致全身脏器炎症和免疫损伤，甚至诱发凝血功能障碍。脓毒症患者粪便的16SDNA分析[11]显示脓毒症组肠道菌群丰度和多样性指数下降；有益菌共生菌属含量下降，致病菌属占据主导地位；严重者肠道菌群甚至由多重耐药菌构成。因此，通过调节和恢复肠道微生物种群平衡有望成为治疗脓毒症的新策略。

2、脓毒症的治疗药物及作用机制

《2016脓毒症和脓毒性休克的管理国际指南》推荐脓毒症药物治疗主要包括液体治疗(晶体液、白蛋白)，血管活性药物使用(首选去甲肾上腺素)，抗微生物治疗，有限的情况下应用糖皮质激素以及血制品等[12]。鉴于当前脓毒症的病理生理学机制复杂，居高不下的死亡率和新药在人体试验的阴性结果，课题组认识到脓毒症机制的复杂性和其新药研发工作面临巨大的挑战。近期系列研究表明他汀类药物、维生素C和乌司他丁治疗脓毒症、益生菌恢复肠道屏障功能以及雷帕霉素改善炎性因子损伤和保护内皮细胞等方面均显示出较大的治疗潜力，为有效治疗脓毒症带来新的希望。

2.1他汀类药物

3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂在临床上用于高脂血症的治疗以及心血管疾病的预防。近年来，有研究表明他汀类药物亦能通过多种途径治疗脓毒症[13]。(1)抗炎作用：抑制NF-κB途径，降低黏附分子-1表达，抑制中性粒细胞的激活、募集及迁移，减少炎症反应级联；降低TNF-α、IL-6等促炎因子浓度，同时提高抗炎因子IL-10的浓度。(2)免疫调节作用：他汀类药物能促进调节T细胞的分化，降低调节T细胞17生成IL-17，阻断其激活中性粒细胞作用。(3)抗氧化应激，通过上调抗氧化酶(超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶)表达，减轻线粒体损伤。(4)保护内皮细胞，他汀类药物可能通过降低血管通透性及减轻水肿，预防或减轻毛细血管渗透综合征以及降低诱导型一氧化氮合酶(induciblenitricoxidesynthas,iNOS)的表达，减少NO合成的机制来发挥保护作用。近期一项前瞻性研究[14]显示，脓毒症诱发的ARDS患者接受他汀类药物治疗，与对照组相比，治疗组显著提高脓毒症ARDS患者28d生存率(88.5%和62.5%;P=0.0193)，显著缩短应用血管活性药物的时间，减少体外膜氧合需求。但是关于他汀类药物治疗脓毒症的有效性一直存在着争议，一项荟萃分析[15]以及一项前瞻性试验[16]均显示接受他汀类药物治疗的脓毒症患者死亡率无明显改善，甚至有研究[17]显示可能增加死亡风险。由于出现不同的试验结果，导致他汀类药物进一步运用于临床治疗受阻。Mcauley等[18]分析之前相关数据认为：既往使用他汀类药物的脓毒症患者分配至他汀类药物治疗组，结果显示治疗组的28d生存率有所提高，这表明他汀类药物作为治疗脓毒症的预处理药物可能更有效果。尽管多项试验出现相互矛盾的结果，但可能与他汀类药物之间抗炎差异性相关。因此在未来设计临床研究时，除需要更大样本试验数据外，还应综合考虑药物的剂量依赖性效应。此外，近期研究[19]发现他汀类药物具有调节肠道菌群功能，通过增加产丁酸细菌的丰度，抑制C-反应蛋白，显著降低2型拟杆菌属肠型Bact2,Bact2被认为是与炎症密切相关的潜在菌群失调肠型。这从另一个角度证明他汀类药物具备脓毒症预处理药物的潜力，更重要的是为此类药物治疗脓毒症提供新的靶点依据。

2.2维生素类

2.2.1维生素C

维生素C又称抗坏血酸，是一种水溶性维生素，参与机体多种酶的合成，是临床治疗中常用的抗氧化剂。研究[20]显示脓毒症时，患者体内出现过量的活性氧和活性氮，消耗体内大量的抗氧化物质，血液中维生素C含量显著降低，细胞易受过氧化损伤。相关研究[21]显示维生素C能通过多种机制治疗脓毒症：(1)抗氧化作用和保护血管内皮细胞，脓毒症时可产生大量氧自由基和ONOO-离子，维生素C能直接中和过氧化物，减轻过氧化离子对线粒体和血管内皮细胞的损伤，保护细胞功能完整。(2)抗炎作用：抑制HMBG1释放，减轻炎性因子对细胞的损伤。同时恢复细胞对于糖皮质激素敏感性，发挥协同抗炎的效果。(3)免疫调节作用：抑制细胞毒性T淋巴细胞，减轻炎症因子过度释放，减轻组织和系统损伤。(4)改善凝血功能，抑制凝血酶原时间和活化部分凝血活酶时间延长，降低出血倾向。抑制P选择素表达，降低血小板内皮黏附，减少血小板的消耗和聚集，预防DIC[22]。近期的一项CITRIS-ALI临床试验[23]：患者被随机分配接受每6h静脉输入维生素C(50mg·kg‒1溶于5%葡萄糖，n=84)或安慰剂(5%葡萄糖，n=83)，持续96h。主要结局改良器官衰竭评分、C反应蛋白、血栓调节素水平与安慰剂相比均无统计学差异；46项次要结局显示其中有43项无差异，但维生素C组显著降低28d全因死亡率，并且第28天的无ICU天数和到第60天的无住院天数都明显增加。综上，虽然维生素C治疗脓毒症的效果存在差异，但仍显示其治疗脓毒症的潜力。在今后的试验中需要重点关注维生素C治疗的持续时间、最佳剂量以及重症患者最佳血浆浓度等问题。

2.2.2维生素D

维生素D是一种类固醇激素，体内活性代谢产物1,25(OH)2D参与钙磷代谢，维持血清钙磷离子稳定，促使骨质的矿物化，参与机体免疫调节。研究[24]发现脓毒症患者体内维生素D浓度降低与炎性因子升高、加速病情恶化，30d的病死率显著上升相关。细胞研究[25]显示维生素D参与CD4+T细胞的分化，脓毒症时减轻Th1细胞释放促炎因子(IL-1、IL-2、TNF-α)等造成的组织损伤，诱导Th1细胞向Th2细胞分化，促进释放抗炎因子(IL-4、IL-10)，恢复免疫稳态。动物研究[26]表明1,25(OH)2D抑制脓毒症大鼠树突状细胞DGs，降低大鼠的肺组织炎性因子的浓度，减轻脓毒症早期过度的免疫反应。另有研究[27]证实1,25(OH)2D能保护血管内皮细胞，促进血管屏障功能恢复，减轻血浆外渗，提高胶体渗透压，维持机体有效循环灌注。近期一项随机双盲单中心临床试验[28]显示ICU脓毒症患者血清维生素D水平低于健康人群，但补充外源性维生素D不能改善ICU脓毒症患者的预后。当前维生素D是否改善脓毒症预后依旧存在争议，但部分基础以及临床试验证明维生素D具有抗炎、调节淋巴细胞、保护内皮功能的作用，在今后需要大样本的随机试验来证明维生素D治疗脓毒症的作用。

2.3乌司他丁

乌司他丁是一种蛋白水解酶抑制剂，临床上用于急性胰腺炎的治疗。近年研究发现乌司他丁治疗脓毒症取得良好效果。一项研究[29]显示70例脓毒症患者随机分为对照组和乌司他丁治疗组，结果显示治疗组患者干扰素、IL-4、转录因子T-bet浓度呈下降趋势，并且在治疗的第7天时回升(P<0.05)；治疗后HMBG1浓度呈下降趋势(P<0.05)。这表明乌司他丁促进患者Th1/Th2细胞尽早恢复平衡，对维持患者免疫稳态有一定价值。该药抑制HMBG1表达，减轻细胞炎症反应和组织系统损伤。动物研究[30]表明乌司他丁通过TLR4/NF-κB增加调节T细胞数量，降低炎性因子血液浓度，改善脓毒症小鼠免疫异常，提高生存率。一项纳入13项临床随机对照试验的荟萃分析[31]显示，乌司他丁用于脓毒症治疗，治疗组能显著降低全因死亡率、慢性健康评估II(APACHEII)得分以及多器官功能障碍综合征的发病率。乌司他丁亦降低血清IL-6和TNF-α水平，增加血清IL-10水平，且没有发生相关药物不良反应。

2.4免疫球蛋白

免疫球蛋白是由健康人血浆中提取，含有广谱抗病毒、细菌或其他病原体的IgG抗体，具有免疫替代和免疫调节的双重治疗作用。注射用免疫球蛋白(Intravenousimmuneglobulin,IVIG)治疗脓毒症，既能阻断上游NF-κB通路，抑制促炎因子表达，又能中和炎症因子，减轻细胞损伤。同时兼具有清除补体的特性，IgG分子的Fab2区域与C3a和C5a结合并清除，从而减少补体介导的细胞毒性,且对抗补体作用并不影响细菌清除[32]。一项荟萃分析[33]显示与对照治疗相比，IVIG治疗降低了脓毒症患者的全因死亡率(优势比=0.61;95%置信区间：0.41～0.92;P=0.018)，但各研究间存在显著的异质性(I2=45.0%;P=0.04)。疗效显示1.5～2g·kg‒1是IVIG最佳使用剂量(累计等级曲线下面积=84.7%)。另一项回顾性研究[34]脓毒症患者在相同的适应证标准下，一组给药方案为IGIV5gd‒1，连用3d；另一组单次15g。结果显示单剂量15g组显著缩短了ICU住院时间和总体住院时间，DIC标志物和炎症因子指标明显改善。IVIG在治疗脓毒症显示出一定治疗效果，但最佳使用剂量存在一些差异，同时各试验样本量偏低限制了其在指南推荐等级，在今后需要更精确以及大样本多中心试验设计。此外，由于IVIG价格高昂以及血制品潜在风险，使用时更需权衡利弊。

2.5益生菌

肠道屏障是人体抵御细菌的第一道防线。脓毒症时，免疫反应失衡，患者出现全身性炎症反应综合征，引起肠屏障功能减退和肠菌移位。脓毒症患者机体处于高分解代谢状态，易出现营养不良，影响正常肠道菌群的代谢功能，导致肠道屏障功能进行性恶化。所以，肠道微生物组改变可能是诱发全身性炎症反应的关键因素[35]。动物研究[36]显示脓毒症小鼠服用益生菌后，治疗组7d生存率显著提高，血液中IL-2、IL-22浓度均有明显降低；动物行为学显示对照组小鼠浑身战栗明显，治疗组除活动较多外未发现明显变化；电镜观察对照组结肠黏膜上皮可见腺体排列紊乱，结构缺失，有广泛炎症浸润。治疗组结肠上皮细胞仅腺泡间隙稍增宽，但结构尚完整。近期一项前瞻性研究[37]：早期脓毒症患者接受多种益生菌治疗28d后，对其肠道菌群的组成和功能、肠道屏障作用以及细菌易位情况进行评估。结果显示患者早期肠道菌群即出现结构改变和种类的下降，肠道通透性虽无改变，但内毒素、内毒素结合蛋白和肽聚糖浓度水平较高；而治疗组粪便检测到大量有益菌株，肠道菌群多样性明显改善，肠道屏障功能有所恢复。益生菌成功干预脓毒症时肠道菌群的改变，恢复菌群的多样性，抑制炎症反应，这对脓毒症的治疗有一定意义。尽管目前益生菌在治疗脓毒症取得较满意的效果，但这种新兴疗法在人体试验样本量不足，证据等级限制了其在临床广泛应用。此外由于人体的微生物种群构成复杂，无论是接受粪便移植或直接补充特定益生菌，其能否在脓毒症患者肠道定植发挥作用以及危重症患者使用安全性有待未来临床试验中重点观察。

2.6其他潜在治疗药物

2.6.1雷帕霉素

雷帕霉素是一种大环内酯类免疫抑制剂，体外研究[38]显示促进细胞自噬能阻断capase-1通路介导的细胞焦亡，阻止炎性因子IL-1β和IL-18释放，减轻炎症风暴引起的细胞损伤。一项动物研究[39]，大鼠随机分为假手术组、模型组和雷帕霉素干预组，采用盲肠结扎穿孔术建立脓毒症大鼠模型。假手术组仅分离盲肠但不进行盲肠结扎穿刺。干预组在造模后立即腹腔注射1.6mg雷帕霉素，模型组注射等量生理盐水。结果显示雷帕霉素可有效抑制脓毒症大鼠肾组织的病理学改变，降低血尿素氮、肌酐水平；通过抑制CytC、Bax蛋白表达，上调Bcl-2蛋白表达，诱导和促进细胞自噬拮抗肾小管细胞凋亡，从而发挥肾组织保护作用。另有研究[40]显示脓毒症小鼠应用雷帕霉素通过激活自噬机制，显著改善小鼠心肌损伤，增加左室射血分数，增加小鼠存活率。近期基础研究[41]表明细胞自噬能调控NLRP3炎症小体表达，抑制LPS介导的免疫细胞焦亡并阻止细胞损伤的具体生物学过程，揭示自噬、细胞焦亡与脓毒症三者相互作用关系。综合上述研究表明雷帕霉素能有效地降低炎性因子浓度，减轻细胞焦亡诱发的组织损伤，有望成为治疗细胞炎症风暴的潜在药物。

2.6.2胍丁胺

胍丁胺是L-精氨酸在体内脱羧酶的作用下形成的内源性阳离子聚胺，体内分布广泛，作为内源性的调节递质能阻止脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)诱导的iNOSmRNA表达升高，降低C反应蛋白水平和总亚硝酸盐/硝酸盐水平，减轻炎症因子损伤，保护组织内皮细胞，防治过度氧化应激，改善脓毒症的死亡率[42]。有研究[43]显示脓毒症肺损伤小鼠使用胍丁胺后，治疗组肺组织IL-2、IL-6及TNF-α等炎性因子含量显著下降，肺组织iNOS浓度降低。近期试验[44]进一步证实发现胍丁胺通过咪唑啉I2受体-核糖体S6激酶2-核因子κB途径改善LPS诱导的全身炎症反应和多器官损伤。此外，另有研究[45,46]发现二甲双胍通过AMPK/mTOR通路激活细胞自噬，改善脂多糖诱导的脓毒症肺损伤；二甲双胍可在肠道菌群作用下转化为胍丁胺发挥作用，据此推测胍丁胺亦有可能通过激活细胞自噬机制治疗脓毒症，后续尚待相关研究进一步验证。

2.6.3间充质干细胞

间充质干细胞是一种多能干细胞，具有降低促炎因子和增加抗炎因子表达、抑制T淋巴细胞的活化和增加调节性T细胞等多项功能。通过下调细胞外信号调节激酶(extracellularregulatedproteinkinases,ERK)通路磷酸化，抑制Fas/FasL途径和内源性线粒体途径，减少细胞的凋亡改善脓毒症[47]。动物试验[48]证实脓毒症大鼠注射间充质干细胞，能阻止炎症细胞侵袭正常细胞，提高抗炎因子水平，进而提高大鼠免疫力，降低死亡率。但近期一项干细胞治疗脓毒症Ⅰ期人体试验[49]显示，脓毒症患者输入干细胞后未见不良反应，也未发现有效性。因此，间充质干细胞疗法作为一种治疗脓毒症的新技术，推广至临床应用尚需时日，需要更多确证其有效的人体试验数据，同时密切注意输注后的不良反应。

2.6.4程序性死亡受体-1(programmeddeath-1,PD-1)抑制剂

PD-1是一种重要的免疫分子，属于免疫球蛋白超家族，由268氨基酸残基构成的膜蛋白，具有PD-L1和PD-L22种配体，参与调控多种免疫细胞的功能，能够减轻脓毒症诱发的免疫缺失。基础研究[50]发现，脓毒症患者中性粒细胞表面高度表达PD-L1，其粒细胞吞噬能力下降。在细胞培养液加入PD-L1抑制剂后，自然杀伤细胞、中性粒细胞功能显著恢复。动物研究荟萃分析[51]显示抑制PD-1能显著提高脓毒症动物的存活率，表明PD-1是预测脓毒症预后的重要免疫指标。近期一项随机、双盲、I期临床试验[52]：脓毒症患者一次性接受PD-1抑制剂480mg(n=15)或960mg(n =16)后，结果显示患者炎症指标明显好转、病情显著改善，药物具有良好的安全性且未出现炎性风暴等不良反应，具有较大的治疗潜力。在今后的试验，需要密切关注PD-1抑制剂的应用时机，以及选择合适的生物标记物指导用药，避免损害正常免疫系统。

3、讨论

近年来随着脓毒症病理生理机制研究的不断深入，各种治疗药物不断涌现，为该病的有效治疗带来希望。但新型脓毒症治疗药物研发依然任重道远，需要整合多种策略来应对其复杂的病变过程，同时兼顾治疗药物的有效性、实用性、安全性。今后针对脓毒症的理想药物治疗模式理应根据患者的疾病表型与基因分型来制定个体化给药方案，从而更加有效地促进患者康复以及保障患者生命健康。

王惟浩,马浩.脓毒症的治疗药物及其作用机制研究进展[J].中国现代应用药学,2020,37(24):3057-3062.