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肝素结合蛋白在感染性疾病中的应用现状

2021-03-26 315 上传者：管理员

关键词：
感染性疾病
炎症标志物
肝素结合蛋白
脓毒症
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感染性疾病是一类严重威胁人类健康的疾病，由感染性疾病发展所引起的严重脓毒症和脓毒症休克是重症患者死亡的重要原因，全球每年新增数百万脓毒症患者，且其病死率大于25%[1]。由于20%～30%的严重脓毒症患者初期症状缺乏特异性[2]，而现有的脓毒症和脓毒症休克诊断标准不具备早期识别能力。因此，如何尽早识别脓毒症及脓毒症休克，以达到早期干预、降低多器官功能衰竭发生率、减少病死率成为脓毒症诊治领域的重难点[3]。《中国严重脓毒症/脓毒症休克治疗指南》中提到肝素结合蛋白（HBP）是早期诊断脓毒症、脓毒症休克的有效指标[4]，因此HBP将可能作为新的标志物，在脓毒症及其他感染性疾病的早期诊断中发挥重要作用。笔者就HBP在临床中的应用现状作一综述，以期为临床诊断与治疗提供参考。

1、HBP概述

HBP也被称为天青杀素或阳离子抑菌蛋白（CAP37），是唯一存在于中性粒细胞颗粒中的可分泌蛋白质，因具有较强的肝素结合能力而被命名为HBP。HBP是一种多功能、有活性的同源丝氨酸蛋白酶，相对分子质量为37×103。HBP在中性粒细胞成熟过程中已经被合成，一部分储存于嗜天青颗粒和分泌囊泡中，极少部分存在于白细胞膜的β2整合素中，健康人血液中HBP水平一般不超过10ng/mL。机体受到细菌感染后，细菌蛋白或感染部位产生的趋化因子白细胞介素-8(IL-8）与中性粒细胞表面的β2整合素交联，中性粒细胞被激活，分泌小泡迅速出胞，释放出HBP[5]。因此，HBP可以在血液和组织中释放，对各种细胞产生相应的作用。HBP的主要作用机制有以下几点：（1）调节血管内皮细胞功能，影响血管通透性及炎性反应；（2）调节单核-巨噬细胞功能，促进其激活及相关炎性反应的扩大；（3）通过线粒体途径调节细胞凋亡[6,7]。鉴于HBP参与激活白细胞、增加毛细血管通透性及使有效循环血容量减少等多种脓毒症的病理、生理过程，因此HBP在脓毒症的研究中越来越受到关注。

2、HBP的临床用途

2.1在脓毒症诊断和治疗中的作用

LINDER等[8]的1项前瞻性多中心研究发现，在进展为脓毒症的感染患者中，78%的患者出现HBP水平升高（>30ng/mL），且HBP水平升高是进展为脓毒症的预测因子[曲线下面积（AUC):0.80,95%CI:0.76～0.85]。FISHER等[9]指出，动态监测血浆HBP水平可实现对脓毒症休克的早期干预，预防感染进展。LIU等[10]的研究显示，HBP水平在脓毒症患者出现低血压或多器官功能障碍等典型临床症状之前已经明显升高，可作为严重脓毒症早期可靠的预测指标。杨亚南等[11]的研究结果证明，HBP可作为预测脓毒症休克的生物学指标，且联合剩余碱或序贯器官衰竭估计评分还能够提高预测脓毒症休克的准确性。ZHOU等[12]研究显示，HBP以28.1ng/mL为临界值诊断脓毒症的灵敏度和特异度分别为84.9%和78.3%，与LINDER等[8]报道的以15ng/mL为临界值诊断脓毒症的灵敏度和特异度分别为87.1%和95.1%的结果虽有差异，但均能体现HBP在脓毒症诊断中较高的应用价值。

2.2感染性疾病疗效监测和预后评估

HBP水平能反映机体的免疫功能和治疗效果，当细菌感染得到有效控制时，白细胞功能恢复，HBP水平下降，反之则HBP水平升高。TYDEN等[13]的研究表明，感染性疾病患者HBP水平与低氧和循环衰竭严重程度呈正相关，HBP水平越高，患者预后越差。LINDER等[8]的研究表明，HBP水平下降程度与感染性疾病患者的预后有关。李颖等[14]发现，HBP可作为判断免疫功能受损合并重症肺炎患者预后的可靠指标，指导诊断及治疗。YANG等[15]的研究表明，HBP可作为评价脓毒症预后的有效指标。

2.3细菌感染的早期诊断

由于HBP从细菌感染早期就开始释放，因此HBP检测可早期为临床提供治疗依据，从而降低严重细菌感染和脓毒症的发生率。HBP在细菌感染的早期诊断中价值显著。王卓等[16]的研究表明，HBP水平在新生儿发生早期细菌感染时明显升高，与C反应蛋白（CRP）和降钙素原（PCT）相比，诊断价值更大（AUC:0.866,95%CI:0.821～0.911）。常文娟[17]研究显示，HBP以11.52ng/mL为临界值诊断肝硬化腹水并发自发性细菌性腹膜炎的灵敏度为91.0%，特异度为81.3%。李磊等[18]研究证明，早期检测HBP水平并观察其动态变化，有利于早期发现急性胰腺炎合并细菌感染患者。目前，已有研究证实还可通过检测尿液、脑脊液、胸腹水等体液中的HBP水平来诊断尿路感染、颅内感染和胸腹部炎症[19,20]。此外，HBP还可用于局部细菌感染的诊断[21]。

2.4药物作用的靶标

基于HBP的炎症作用机制，阻断HBP从细胞内释放，抑制HBP对细胞的毒性作用可作为减轻炎性反应的新路径。研究显示，HBP可作为肝素治疗败血症的病因标志物和潜在靶点[22]。

3、HBP与传统炎症标志物的比较

传统炎症标志物较多，临床上最常用的有白细胞计数（WBC）、CRP、白细胞介素-6(IL-6）、PCT和血清淀粉样蛋白A(SAA）等，上述指标在感染性疾病的诊断、治疗及预后方面均具有一定的应用价值，但其诊断灵敏度和特异度相差较大。WBC、CRP和IL-6等诊断感染性疾病的特异度较低[23]。PCT和SAA特异度较高，可用于诊断脓毒症及评判脓毒症的严重程度，但其早期诊断价值较低，且PCT不能有效区分是细菌感染还是非细菌感染所引起的全身炎症反应综合征[24]。与PCT相比，HBP可以更早地预测脓毒症，且与疾病的严重程度呈正相关，1项Meta分析表明，应用PCT诊断脓毒症的灵敏度为77.0%，特异度为79.0%,AUC为0.85，而使用HBP诊断脓毒症的灵敏度为80.0%，特异性为81.0%,AUC为0.87[4]。由此可以看出，HBP在细菌感染及脓毒症的诊断上是优于传统炎症标志物的。

4、HBP国内应用现状

HBP目前在国内尚未被广泛应用于临床，同时国内相关研究较少，考虑可能与以下几点相关：HBP在国内是近几年才被发掘和重视的指标，相关领域的认知度还不足，其运用知晓率也较低；现有的检测技术不够成熟，目前主要运用的检测方法是酶联免疫吸附法，该方法操作烦琐且耗时较长，不利于及时检测，因此会降低其早期诊断的优势；费用较高，且目前还没有相关的收费标准，这也是未能在临床大量开展的重要原因。

5、展望

HBP作为新的临床炎症标志物，存在较宽的窗口期，具有早期、特异、灵敏的特性，与传统的炎症标志物相比优势明显，因此将其作为脓毒症及其他感染性疾病早期预警、疗效观察及预后评估的指标时具有较高的临床价值。将HBP用于指导临床抗菌药物的使用，在减少抗菌药物的滥用和耐药菌等方面也有着重要的临床意义。目前，已有相关公司开发出用免疫荧光干式定量法检测HBP，该方法能加快HBP的检测速度。从近3年国内关于HBP的文献报道数量呈线性上升的趋势来看，HBP日益受到临床的关注，相信随着对该项目认知度的不断提升，检测技术的不断进步，临床应用率的不断增加，HBP在脓毒症及其他感染性疾病中将会发挥更大的作用。作为炎症标志物，HBP单独使用的诊断价值仍较低，研究表明联合检测可以提高其对脓毒症的诊断价值[25]，因此建议临床运用时可将其与CRP、PCT和SAA等指标进行联合检测。HBP作为新型炎症标志物，在临床实践和研究中仍有许多空白，比如粒细胞白血病患者由于受到肿瘤细胞恶性增殖的影响，HBP可能呈高水平表达，因此HBP是否适用于粒细胞白血病合并感染的诊断还需进一步研究。HBP在新型冠状病毒肺炎鉴别诊断、严重程度判断和治疗效果评估中有无临床价值也可成为临床研究的方向之一。

参考文献：

[4]中华医学会重症医学分会.中国严重脓毒症/脓毒症休克治疗指南[J].中华危重病急救医学,2015,27(6):401-426.

[11]杨亚南,邵换璋,史源,等.肝素结合蛋白联合SOFA评分对脓毒症休克的预测价值[J].中华危重病急救医学,2019,31(3):336-340.

[14]李颖,卢惠丹,李鋆璐,等.肝素结合蛋白对免疫功能受损合并重症肺炎患者病情严重程度及预后的评估价值[J].河南医学研究,2019,28(15):2698-2701.

[16]王卓,纪卫华,王雨新,等.肝素结合蛋白在新生儿早期细菌感染性疾病诊断中的应用价值[J].中华检验医学杂志,2016,39(12):972-973.

[17]常文娟.血清肝素结合蛋白对肝硬化腹水自发性细菌性腹膜炎的诊断价值[J].临床医学,2019,39(8):14-17.

[18]李磊,郑传明,夏群,等.肝素结合蛋白联合降钙素原在评估急性胰腺炎合并感染中的预测价值[J].中华全科医学,2020,18(6):927-929.

[19]陈若虹,胡敏,任亚萍,等.肝素结合蛋白和降钙素原在细菌性颅内感染诊断中的应用[J].临床检验杂志,2016,34(4):256-259.

[20]雷天能,王禾,王文兵.血清肝素结合蛋白在肝硬化腹水自发性细菌性腹膜炎诊断中的意义[J].中国中西医结合消化杂志,2019,27(1):54-57.

杨涛,张瑜,徐少华,方莉.肝素结合蛋白在感染性疾病中的应用现状[J].检验医学与临床,2021,18(06):853-855+864.