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来那度胺联合硼替佐米与地塞米松治疗多发性骨髓瘤的临床效果

2025-01-11 108 上传者：管理员

摘要：目的观察来那度胺联合硼替佐米与地塞米松治疗多发性骨髓瘤的临床效果。方法选取2019年1月—2022年12月江苏省人民医院溧阳分院收治的多发性骨髓瘤患者50例，以随机数字表法分为LEN+BTZ+DEX组和BTZ+DEX组，各25例。BTZ+DEX组予硼替佐米联合地塞米松常规治疗，LEN+BTZ+DEX组在BTZ+DEX组基础上加用来那度胺胶囊治疗，1个疗程均为28 d,共治疗2个疗程后比较治疗效果，治疗前后免疫细胞因子（CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）、相关实验室指标（M蛋白、β2微球蛋白、血红蛋白水平及骨髓瘤细胞比例）变化，以及不良反应。结果 LEN+BTZ+DEX组治疗总有效率为96.00%,高于BTZ+DEX组的76.00%（χ2=4.153,P=0.042）;治疗后，2组CD4+、CD4+/CD8+、血红蛋白水平均较治疗前升高，CD8+、M蛋白、β2微球蛋白水平及骨髓瘤细胞比例较治疗前降低，且LEN+BTZ+DEX组变化程度大于BTZ+DEX组（P<0.05或P<0.01）;LEN+BTZ+DEX组与BTZ+DEX组不良反应组间比较差异无统计学意义（χ2=1.774,P=0.843）。结论来那度胺联合硼替佐米与地塞米松治疗多发性骨髓瘤的临床效果肯定，可显著改善患者免疫细胞因子水平，降低M蛋白、β2微球蛋白水平，且药物联用并未增加不良反应发生风险。

关键词：
免疫功能
地塞米松
多发性骨髓瘤
来那度胺
硼替佐米
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多发性骨髓瘤(MM)为临床上一类较为罕见的血液系统肿瘤类型，随着病程延长，会导致组织及器官损伤。既往研究显示，该病在中老年人群中发病率较高，且男性发病率较女性高，其发病原因与病毒感染、辐射接触、乙醇及细胞遗传等相关[1]。MM临床治疗药物不断推陈出新，使患者预后得到有效改善，但仍存在一些问题，如化疗药物敏感性差、用药后复发率高等。既往临床上治疗该病的常用方式为联合化疗，包括MP、VAD及M2治疗方案等，但干预后患者疾病缓解率低，存在着治疗效果欠佳等问题，治疗后生存期维持在3年左右[2]。当前在“泛素—蛋白酶体”理论研究开展下，蛋白酶抑制剂硼替佐米对MM的治疗效果可观，能借助靶向作用，起到杀伤肿瘤细胞的效果[3]。本研究观察来那度胺+硼替佐米治疗MM的临床效果，报道如下。

1、资料与方法

1.1临床资料

选取2020年6月—2023年6月于江阴市人民医院就诊的MM患者60例，应用随机数字表法分为来那度胺联合组(n=30)和硼替佐米组(n=30)。来那度胺联合组男15例，女15例；年龄42～80(56.39±2.69)岁；疾病分级：Ⅱ级13例，Ⅲ级17例；疾病类型：IgG型14例，IgA型9例，IgD型5例，轻链γ型1例，轻链κ型1例。硼替佐米组男16例，女14例；年龄40～85(56.44±2.70)岁；疾病分级：Ⅱ级14例，Ⅲ级16例；疾病类型：IgG型15例，IgA型8例，IgD型4例，轻链γ型2例，轻链κ型1例。2组临床资料比较差异不显著(P>0.05)。本研究经医学伦理委员会批准。

1.2病例选择标准

纳入标准：经病理诊断确诊，并符合《中国多发性骨髓瘤诊治指南(2020年修订)》[4]中相关诊断标准；未伴其他血液系统疾病；能正常沟通交流；病情稳定；能够耐受本研究用药；无用药禁忌证。排除标准：伴严重肝肾功能不全者；预计生存期<6个月者。

1.3治疗方法

2组均常规应用地塞米松进行基础治疗，在此基础上，硼替佐米组给予注射用硼替佐米(扬子江药业集团有限公司生产)1.3 mg/m2静脉注射，每周2次给药(即第1、4、8、11天),停药10 d(12～21 d)后再给药。21 d为1个周期。来那度胺联合组在硼替佐米组基础上给予来那度胺胶囊(常州制药厂有限公司生产)25 mg口服，每天1次。3周为1个疗程，共服用2个疗程。2组均治疗2个疗程后比较结果。

1.4观察指标与方法

(1)血液生化指标：采集患者晨起静脉血5 ml,采用免疫印迹法检测磷酸化细胞核因子NF-κB p65抗体(NF-κBp65)水平，免疫组织化学染色法检测基质金属蛋白酶-13(MMP-13)水平，酶联免疫吸附法检测白介素-17(IL-17)水平。(2)免疫指标：采集患者血液样本，应用流式细胞仪测定CD4+、CD3+、CD4+/CD8+。(3)不良反应：包括便秘、腹泻、周围神经病变、血小板减少、中性粒细胞减少等。

1.5疗效判定标准[5]

借助国际肿瘤学会制定的疗效评价标准进行评估，分为完全缓解、部分缓解、稳定、进展，疾病控制率=(完全缓解+部分缓解+稳定)/总例数×100%。

1.6统计学方法

应用SPSS 26.0软件进行数据分析。计量资料以表示，采用t检验；计数资料以率(%)表示，采用χ2检验或Fisher精确性检验。P<0.05为差异显著。

2、结果

2.1疗效比较

来那度胺联合组疾病控制率高于硼替佐米组(96.67%vs. 73.33%,χ2=4.706,P=0.030),见表1。

表1硼替佐米组与来那度胺联合组疗效比较[例(%)]

组别例数完全缓解部分缓解稳定进展疾病控制率(%)

硼替佐米组305(16.67)11(36.67)6(20.00)8(26.67)73.33

来那度胺联合组3010(33.33)13(43.33)6(20.00)1(3.33)96.67a

注：与硼替佐米组疾病控制率比较，aP<0.05。

2.2血液生化指标比较

2组治疗前NF-κBp65、MMP-13、IL-17水平比较差异不显著(P>0.05);治疗2个疗程后，2组NF-κBp65、MMP-13、IL-17水平均降低，且来那度胺联合组低于硼替佐米组(P<0.01),见表2。

表2硼替佐米组与来那度胺联合组治疗前后血液生化指标比较

2.3免疫指标比较

2组治疗前CD4+、CD3+、CD4+/CD8+比较差异不显著(P>0.05);治疗2个疗程后，2组CD4+、CD3+、CD4+/CD8+均升高，且来那度胺联合组高于硼替佐米组(P<0.05或P<0.01),见表3。

表3硼替佐米组与来那度胺联合组治疗前后免疫指标比较

2.4不良反应比较

来那度胺联合组不良反应总发生率低于硼替佐米组(3.33%vs. 26.67%,χ2=4.706,P=0.030),见表4。

表4硼替佐米组与来那度胺联合组不良反应比较[例(%)]

3、讨论

MM为一种恶性肿瘤，主要发病位点在骨髓中浆细胞处。据权威数据统计显示，在全部肿瘤中，MM发病率仅为1%[6];而在肿瘤疾病中，该病发病率为10%～15%,发病后可出现免疫球蛋白、白蛋白异常分泌情况，最终导致多器官损害及功能障碍。若治疗不及时，会出现肿瘤转移。由于MM恶性程度较高，至今尚无法治愈，患者平均生存期仅2～4年。既往临床治疗方案对该病的干预效果一般，主要是控制原发病，改善其KPS评分，延长生命周期，故临床需引入一种更有效的方式治疗该病。随着临床相关治疗药物不断增多，出现了MM靶向治疗药物，对提升患者疾病控制率效果可观。本研究则采用硼替佐米及来那度胺对患者进行治疗，最终显著提升了临床治疗效果。

从疗效及安全性方面来看，本研究中来那度胺联合组疾病控制率较硼替佐米组更高，不良反应总发生率较硼替佐米组更低。分析原因，硼替佐米属于人工合成的化疗药物，为双肽基硼酸盐类似物，能够通过调节肿瘤细胞间黏附因子的表达及生长因子的分泌，延缓肿瘤细胞生长，同时还可强化机体肿瘤对地塞米松等药物的敏感度。在实际治疗中，其能够抑制MM患者核因子κB生物酶作用，抑制肿瘤生长[7]。但在该作用机制下，同时也会对神经生长因子的生成造成一定影响，诱发神经病变等不良反应。临床常在硼替佐米基础上联合地塞米松等进行治疗。地塞米松与硼替佐米联合治疗，可抑制肿瘤细胞蛋白质合成，药物与苏氨酸活性位点相结合，可有效抑制癌细胞的蛋白质转录；通过持续诱导癌细胞凋亡，最终对癌细胞发展产生抑制效果。

胡晓丽[8]研究表明，骨髓微环境下硼替佐米的抗肿瘤效果可观，且药物生物利用度较高。但随着新型化疗方案的不断应用，研究发现，单独应用硼替佐米会出现骨质破坏、骨质代谢异常等情况，从而对治疗效果产生影响，也不利于改善患者预后。因此本研究联合应用来那度胺进行治疗，最终来那度胺联合组疾病控制率明显高于硼替佐米组。分析原因，来那度胺为第二代免疫调节剂，药学结构整体与沙利度胺相似，应用后可选择性抑制骨髓浆细胞的可控及增生，并强化免疫细胞活性，从而发挥抗肿瘤效果，且几乎无神经毒性及致畸性，故该药在临床上广泛应用。来那度胺具有免疫调节作用，能够促进克隆样T淋巴细胞的增殖及自然杀伤性细胞(NK细胞)的活化，强化NK细胞介导的细胞毒性作用，强化药物抗肿瘤效果。来那度胺还具有抗肿瘤细胞血管生成作用，通过降低机体血管内皮生长因子及白介素- 6的表达，阻断PI3K-Akt激活途径及组织内皮细胞迁徙途径，最终起到抑制肿瘤细胞血管新生的作用。来那度胺可诱导肿瘤G1期生长停滞，促进细胞直接分解。总之，联合来那度胺治疗可改善患者肿瘤微环境，抑制肿瘤血管生成，增强机体免疫功能。周巧林等[9]研究中，给予MM患者硼替佐米为主的联合化疗序贯来那度胺治疗，结果显示，治疗后客观缓解率达87.5%,相较于传统治疗方式效果得到了显著提升，与本研究结果相符。说明在硼替佐米治疗基础上联合来那度胺能够起到协同作用，提高临床疗效。

从免疫功能改善方面来看，本研究中来那度胺联合组治疗后CD4+、CD3+、CD4+/CD8+均较硼替佐米组更高。分析原因，T细胞亚群为反映机体免疫调节状态的最重要指标，单一指标用于提示机体免疫状态，两者动态比反映机体免疫维持度[10]。从治疗措施上看，2组均应用地塞米松，不仅具有抗炎、抗过敏功能，还可抑制免疫反应，同时对机体下丘脑—垂体—肾上腺轴均有较强的协同作用，被广泛应用于自身免疫性疾病、过敏性疾病治疗中。在此基础上联合应用来那度胺及硼替佐米可强化协同作用效果。王珂等[11]研究中对40例MM患者应用来那度胺联合硼替佐米进行治疗，结果显示，2组患者CD4+及CD3+均提升，且观察组高于参照组，与本研究结果相符。说明二药联合治疗对改善患者机体免疫指标的效果是可观的。

从血液指标变化来看，本研究中来那度胺联合组治疗后NF-κBp65、MMP-13、IL-17水平均较硼替佐米组更低。分析原因，IL-17为MM疾病发展中重要的炎性细胞因子，可促进肿瘤细胞的增殖及骨骼系统的破坏，其水平越高表示机体炎性反应越明显[12]。故临床将IL-17作为判定患者治疗预后的重要指标。MMP-13为反映MM病情的重要指标，其水平升高可能导致患者骨骼系统病理性破坏[13]。NF-κBp65在细胞凋亡、炎性反应及免疫调节过程中均广泛参与[14]。在MM病程中，NF-κB指标处于过度激活状态，能够与其他DNA及转录因子结合，最终影响肿瘤基因表达[15]。两药联合应用能够从多个途径发挥作用，使患者的骨代谢及免疫情况得到明显改善，共同提升临床疗效。

从用药安全性来看，来那度胺联合组不良反应总发生率较硼替佐米组更低。但由于上述药物联合应用后仍存在一定不良反应，故用药时需强化对患者生命体征的监测，尽可能在不良反应发生前期早期识别，早期干预，巩固治疗效果。

综上所述，来那度胺联合硼替佐米治疗MM效果较好，可调节血液生化指标，改善患者免疫功能，应用安全度高，可推广应用。

利益冲突所有作者声明无利益冲突

参考文献:

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[8]胡晓丽.硼替佐米联合地塞米松及来那度胺治疗多发性骨髓瘤的疗效及安全性[J].临床研究,2023,31(5):72-75.